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Escrito por Dr. Marija Cvetanovic, Editado por Dr. Sriram Jayabal, Traduzido para Português por Guilherme Santos, Publicado inicialmente em: 20 de março de 2020.

Grupo de pesquisa em Michigan relata a criação do primeiro modelo de célula humana aprovado pelo NIH que reflete as características da doença SCA3 – defeitos celulares que, após terapia genética, mostram melhora

A ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) é uma doença genética de início tardio, de herança dominante, que afeta várias regiões do cérebro. Os indivíduos afetados sofrem de vários sintomas, sendo a coordenação do movimento a mais prejudicada e debilitante. A SCA3 é causada por uma mutação no gene Ataxin-3 (ATXN3). Em indivíduos não afetados, o gene ATXN3 geralmente tem de 12 a 44 repetições do código genético “CAG;” no entanto, no código genético de algumas pessoas, o número de repetições de CAG pode se tornar anormalmente alto. Se essa mutação de “expansão repetida” fizer com que o gene ATXN3 tenha mais de 56 repetições CAG, a pessoa desenvolverá ataxia SCA3. As células usam sequências CAG repetidas em seu genoma para produzir proteínas com longas extensões do aminoácido glutamina. Nas células SCA3, esses tratos de “poliglutamina” (polyQ) são anormalmente longos na proteína ATXN3, o que torna a proteína mais propensa a formar aglomerados (ou “agregados”) na célula. A presença desses aglomerados de proteínas nas células do cérebro é uma das características do SCA3.

Apesar de conhecer a causa genética da SCA3, ainda não se sabe como essa mutação afeta as células no nível molecular. Dito isto, vários modelos celulares e animais foram desenvolvidos nas últimas duas décadas para ajudar a estudar esses mecanismos subjacentes. Os modelos SCA3 não apenas ajudaram a nossa compreensão da progressão da doença em todos os níveis (molecular, celular, tecido e comportamental), mas também nos ajudaram a nos aproximar de intervenções terapêuticas. Por exemplo, estudos recentes usando modelos de camundongo SCA3 estabeleceram que direcionar o ATXN3 com uma forma de terapia genética conhecida como tratamento com oligonucleotídeo antisense (ASO) poderia muito bem ser uma estratégia eficaz para melhorar a vida dos pacientes. Os ASOs direcionados ao ATXN3 fazem com que as células do cérebro produzam menos proteína ATXN3 mutante e, quando administradas a camundongos SCA3, melhoram sua função motora. Esses resultados apoiam fortemente o uso potencial de ASOs no tratamento da SCA3. Ainda assim, é importante verificar se esse achado pode ser repetido em neurônios humanos (um passo necessário para nos aproximar dos ensaios clínicos da ASO).

A experiência anterior de ensaios clínicos malsucedidos destaca a importância de determinar as semelhanças e diferenças entre humanos e camundongos quando se trata de doença. Por exemplo, a mutação SCA3 não ocorre naturalmente em camundongos; portanto, modelar SCA3 em camundongos geralmente requer manipulação genética adicional, o que poderia levar a efeitos inesperados que normalmente não vemos nos humanos. Além disso, podemos perder importantes determinantes da patologia de SCA3 devido às diferenças inerentes entre humanos e camundongos. Por exemplo, proteínas que ajudam a contribuir para a SCA3 em pacientes humanos podem simplesmente não estar presentes nos neurônios do rato (e vice-versa). Devido a essas diferenças de espécies, as intervenções terapêuticas eficazes em camundongos nem sempre são tão eficazes em humanos.

Os neurônios humanos SCA3 podem ajudar a preencher a lacuna entre modelos de roedores e pacientes humanos, atuando como uma ferramenta clinicamente relevante para examinar os mecanismos da doença e testar novas terapias. Como não podemos remover uma parte do cérebro de um paciente com SCA3 para estudar a doença, esses neurônios devem ser criados em laboratório. Os neurônios humanos podem ser gerados a partir de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs) ou de células estiminais embrionárias humanas (hESCs). As células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs) são produzidas a partir de células adultas (geralmente células do sangue ou da pele) que são reprogramadas para retornar a uma forma semelhante a um embrião (conhecido como estado “pluripotente”). Assim como durante o desenvolvimento normal, as iPSCs podem criar muitos tipos diferentes de células, incluindo neurônios. Um problema com essa abordagem é que o processo de reprogramação pode potencialmente alterar essas células de maneira a afetar a forma como a doença se apresenta. Para evitar esse problema, os pesquisadores também podem criar neurônios humanos a partir de células estaminais embrionárias humanas (hESCs), derivadas de embriões e, portanto, naturalmente pluripotentes. Como os hESCs não requerem reprogramação, é mais provável que modelem com precisão a doença. No entanto, eles são mais difíceis de obter e trabalhar. Os pesquisadores deste estudo, liderados por Lauren Moore no laboratório do Dr. Hank Paulson na Universidade de Michigan, usaram hESCs para gerar o primeiro modelo SCA3 aprovado pelo Instituto Nacional de Saúde (Americano) – National Institutes of Health (NIH) usando células humanas.

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