I nucleotidi anti-senso (anche noti come ASOs o AON, dall’inglese Antisense oligonucleotides) sono piccole molecole che possono essere usate per prevenire o alterare la produzione di proteine. Le proteine sono la forza lavoro della cellula, e dirigono la maggior parte dei processi cellulari. Le proteine sono prodotte in due fasi: nella prima un gene che codifica per una proteina viene convertito in una molecola che contiene specifiche istruzioni, l’RNA messaggero (mRNA). L’ mRNA trasferisce l’informazione contenuta nei geni al compartimento che assembla le proteine. Qui, l’mRNA è infine trasformato in proteina. Gli ASOs sono corte sequenze di DNA a singolo filamento, complementari alla sequenza di uno specifico mRNA. In base a diversi tipi di modifiche chimiche della loro sequenza, gli ASOs possono determinare due tipi di effetti sull’ mRNA complementare. Alcune modifiche fanno si che gli ASO distruggano l’mRNA e, di conseguenza, causano la perdita della proteina corrispondente. Altre modifiche, invece, permettono agli ASO di mascherare certi tratti dell’mRNA bersaglio, causando la produzione di una versione alterata della proteina.
La maggior parte delle Atassie spinocerebellari (dall’inglese Spinocerebellar Ataxias, SCAs) sono causate dall’accumulazione di una proteina tossica in una specifica regione del cervello. Per questo motivo, il principale obiettivo del trattamento delle SCAs con gli ASOs è inibire la produzione della proteina tossica. Un esempio di questa applicazione degli ASO è il lavoro del Prof. Harry Orr all’ Università del Minnesota. Il suo gruppo di ricerca studia l’Atassia spinocerebellare di tipo 1 (SCA1), causata dall’accumulo tossico della proteina Ataxina-1. Iniezioni di ASOs in modelli animali di SCA1 riducono i livelli di Ataxina-1 e migliorano l’incoordinazione motoria tipica della SCA1. Un altro modo di usare gli ASOs per il trattamento delle SCAs è la modifica dell’informazione trasmessa dall’mRNA per produrre una versione alterata della proteina. Questo approccio è stato testato nel caso della Atassia spinocerebellare di tipo 3 (SCA3), nella quale un’espansione nel gene Atxn3 rende la proteina Ataxina 3 tossica. Il gruppo del Dr. van Roon-Mom, in Olanda, per esempio, ha usato gli ASOs per rimuovere esclusivamente la porzione espansa della proteina Atxn3, lasciando intatta il resto della struttura proteica e la sua funzione.
Entrambi gli studi, così come altri studi portati avanti per altre SCAs, hanno evidenziato il potenziale uso degli ASOs come strumenti terapeutici per le SCAs. Mentre la ricerca sugli ASOs per le SCAs è per lo più nella fase preclinica, il trattamento con gli ASO per altre malattie, come la Distrofia Muscolare di Duchenne e l’atrofia muscolare spinale, è stato già approvato dall’ente statunitense Food and Drug Administration. Ulteriori studi clinici saranno necessari per misurare il beneficio terapeutico degli ASOs in pazienti di SCAs.
Per saperne di più sugli oligonucleotidi antisenso, leggi questo articolo alla pagina HDBuzz sugli ASOs in via di sviluppo per la malattia di Huntington.
“2 minuti di Scienza” scritto da Dr. Larissa Nitschke, revisionato da Dr. Hayley McLoughli, tradotto in italiano da Dr. Antonia De Maio. Pubblicato per la prima volta il 31 Maggio 2019.