Spotlight: The Neuro-D lab Leiden

Principal Investigator: Dr. Willeke van Roon-Mom

Location: Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands

Year Founded: 1995

What disease areas do you research?

What models and techniques do you use?

A group photo of members of the Neuro-D lab Leiden standing outside on a patio.
This is a group picture taken during our brainstorm day last June. From left to right: Boyd Kenkhuis, Elena Daoutsali, Tom Metz, Ronald Buijsen, Willeke van Roon-Mom (PI), David Parfitt, Hannah Bakels, Barry Pepers, Linda van der Graaf and Elsa Kuijper. Image courtesy of Ronald Buijsen.

Research Focus

What is your research about?

The Neuro-D research group studies how diseases develop and progress at the molecular level in several neurodegenerative diseases. They focus on diseases that have protein aggregation, where the disease proteins clump up into bundles in the brain and don’t work correctly.

We focus strongly on translational research, meaning we try to bridge the gap between research happening in the laboratory to what is happening in medical clinics. To do this we use more “traditional” research models like animal and cell models. But we also use donated patient tissues and induced pluripotent stem cell (iPSC) models, which is closer to what is seen in medical clinics.

Our aim is to unravel what is going wrong in these diseases, then discover and test potential novel drug targets and therapies.

One thing we are doing to work towards this goal is identifying biomarkers to measure how diseases progress over time. To do this, we use sequencing technology and other techniques to look at new and past data from patients.

Why do you do this research?

So far there are no therapies to stop the progression of ataxia. If we can understand what is happening in diseases in individual cells, we can develop therapies that can halt or maybe even reverse disease progression.

Identifying biomarkers is also important, because it will help us figure out the best time to treat patients when we eventually have a therapy to test.

Stylized logo for the Dutch Center for RNA Therapeutics
The Neuro-D lab Leiden is part of the Dutch Center for RNA Therapeutics, which focuses on RNA therapies like antisense oligonucleotides. Logo designed by Justus Kuijer (VormMorgen), as 29 year old patient with Duchenne muscular dystrophy.

Are you recruiting human participants for research?

Yes, we are! We are looking for participants for a SCA1 natural history study and biomarker study. More information can be found here. Please note that information about this study is only available in Dutch.

Fun Fact

All our fridges and freezers have funny names like walrus, seal, snow grouse and snowflake.

For More Information, check out the Neuro-D lab Leiden website!

Written by Dr. Ronald Buijsen, Edited by Celeste Suart

Spotlight: The Truant Lab

Truant lab logo of a brain. "Bright minds fixing sick brains"

Principal Investigator: Dr. Ray Truant

Location: McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada

Year Founded: 1999

What disease areas do you research?

  • SCA1
  • SCA7
  • Huntington’s Disease
  • Parkinson’s Disease

What models and techniques do you use?

  • Human cell biology
  • High content screening
  • Biophotonics
  • Microscopy

Research Focus

What is your research about?

We are looking into the role of oxidative DNA damage as a trigger to diseases like ataxia and neurodegeneration. We examine the roles of the disease proteins (ataxin-1, ataxin-7, etc,) and genes which modify or change disease that are involved with DNA damage repair.

Why do you do this research?

We are looking at what triggers the very first steps of disease. If we can understand this, we can design a treatment to stop it from happening in the first place.

Research team of 10 holding a sign which reads "We are Ataxia Aware"
Group picture of the Truant Laboratory celebrating International Ataxia Awareness Day 2019.

Fun Lab Fact

All our fridges in the laboratory are named after Game of Thrones characters! (We have several proud nerds in the lab)

For More Information, check out the Truant Lab Website!

We have an open lab notebook blog where our post-doctoral fellow Dr. Tam Maiuri post updates on her experiments in real-time! We plan to launch an ataxia open notebook in Winter 2021.

Written by Ray Truant, Edited by Celeste Suart

New molecule can reverse the Huntington’s disease mutation in lab models

Written by Dr. Michael Flower Edited by Dr. Rachel Harding

Editor’s Note: This article was initially published by HDBuzz on March 13, 2020. They have graciously allowed us to build on their work and add a section on how this research may be relevant to ataxia. This additional writing was done by Celeste Suart and edited by David Bushart.

A collaborative team of scientists from Canada and Japan have identified a small molecule which can change the CAG-repeat length in different lab models of Huntington’s disease.

CAG repeats are unstable

Huntington’s disease is caused by a stretch of C, A and G chemical letters in the Huntingtin gene, which are repeated over and over again until the number of repeats passes a critical limit; at least 36 CAG-repeats are needed to result in HD.

In fact, these repeats can be unstable, and carry on getting bigger throughout HD patients’ lives, but the rate of change of the repeat varies in different tissues of the body.

In the blood, the CAG repeat is quite stable, so an HD genetic blood test result remains reliable. But the CAG repeat can expand particularly fast in some deep structures of the brain that are involved in movement, where they can grow to over 1000 CAG repeats. Scientists think that there could be a correlation between repeat expansion and brain cell degeneration, which might explain why certain brain structures are more vulnerable in HD.

a print out of genetic information show as a list of A,T, C, and G letters
The CAG repeat of the huntingtin gene sequence can be changed to include more and more repeats, in a process called repeat expansion. This can also happens in some ataxia related genes. Image credit: “Gattaca?” by IRGlover is licensed under CC BY-NC 2.0

But why?

This raises the question, what is it that’s causing the CAG repeat to get bigger? It seems to be something to do with DNA repair.

We’re all exposed continually to an onslaught of DNA damage every day, from sunlight and passive smoking, to ageing and what we eat. Over millions of years, we’ve evolved a complex web of DNA repair systems to rapidly repair damage done to our genomes before it can kill our cells or cause cancer. Like all cellular machines, that DNA repair machinery is made by following instructions in certain genes. In effect, our DNA contains the instructions for repairing itself, which is quite trippy but also fairly cool.

What is it that’s causing the CAG repeat to get bigger? 

We’ve known for several years that certain mouse models of HD have less efficient systems to repair their DNA, and those mice have more stable CAG repeats. What’s more, deleting certain DNA repair genes altogether can prevent repeat expansion entirely.

But hang on, isn’t our DNA repair system meant to protect against mutations like these?? Well normally, yes. However, it appears a specific DNA repair system, called mismatch repair, sees the CAG repeat in the huntingtin gene as an error, and tries to repair it, but does a shoddy job and introduces extra repeats.

Why does this matter?

There’s been an explosion of interest in this field recently, largely because huge genetic studies in HD patients have found that several DNA repair genes can affect the age HD symptoms start and the speed at which they progress. One hypothesis to explain these findings is that slowing down repeat expansion slows down the disease. What if we could make a drug that stops, or even reverses repeat expansion? Maybe we could slow down or even prevent HD.

Continue reading “New molecule can reverse the Huntington’s disease mutation in lab models”

Aperçu Rapide: Que signifie le succès dans les essais cliniques avec des oligonucléotides antisens (ASO) ?

La recherche avance rapidement pour traiter les troubles neurologiques héréditaires de tous types, y compris les ataxies spinocérébelleuses. SCAsource a déjà étudié la science derrière la thérapie ASO. Ces maladies partagent une théorie commune selon laquelle la mutation de l’ADN conduit à la formation d’une protéine altérée qui est toxique. La thérapie ASO est destinée à arrêter la formation de la protéine toxique en « tirant sur le messager ».

Qu’est-ce qui est impliqué dans ces essais cliniques?

Pour voir ce qui pourrait arriver dans les essais cliniques d’ataxie, regardons les essais d’ASO qui se déroulent actuellement dans les maladies polyglutamines apparentées. Dans la maladie de Huntington (HD), deux programmes sont actuellement en cours d’essais cliniques. Les autorités réglementaires considèrent les ASO comme des médicaments et exigent que le produit soit à la fois sûr et efficace chez les patients.

Les ASO ne peuvent pas être administrés sous forme de pilules et ils sont actuellement injectés dans le liquide céphalo-rachidien. C’est ce qu’on appelle l’administration intrathécale pour obtenir le médicament directement dans l’espace liquide où il peut retourner dans le cerveau. Les patients des études de phase 1 en HD sont invités à effectuer jusqu’à 7 injections et un programme de phase 3 nécessite des injections tous les deux mois pendant 2 ans. Cela implique un grand engagement envers l’étude et demande beaucoup aux patients et à leurs familles.

La seule étude publiée en double aveugle de phase 1 contrôlée contre placebo en HD (Tabrizi et al., New England Journal of Medicine, 2019) a identifié qu’une série de 4 injections étaient sans danger. Ils ont mesuré les changements de la « mauvaise » protéine dans le liquide céphalo-rachidien comme une preuve de concept que les ASO pourraient abaisser les niveaux de protéines. La bonne nouvelle, c’est qu’ils ont constaté une réduction liée à la dose de cette protéine d’environ 40%. Les patients de cette étude se sont vu proposer des injections mensuelles « en ouvert », ce qui a montré une réduction de 60 % de la protéine anormale selon une présentation récente. Les extensions en ouvert sont lorsque les patients peuvent continuer à prendre un médicament après la fin de la période d’essai clinique.

docteur en blouses bleues et une blouse blanche tenant un stéthoscope. Ils sont de côté, donc seul leur corps peut être vu, sans leur visage.
À quoi ressembleront les essais cliniques d’ataxie impliquant des ASO à l’avenir? À quoi ressemblera le succès?

Alors, que signifie le succès ?

Les études de phase 3 actuellement en cours dans la MH sont conçues pour voir s’il y a un ralentissement de la progression de la maladie. Ceci est mesuré en évaluant le changement des symptômes moteurs, cognitifs et comportementaux au fil du temps. Les changements se produisent lentement en HD et SCA. Par conséquent, un grand nombre de patients sont nécessaires sur une période d’étude relativement longue.

En fin de compte, une étude réussie qui montre un ralentissement de la progression de la maladie signifie probablement que les patients ne connaîtront aucune amélioration évidente pendant le traitement et qu’ils continueront à présenter des symptômes progressifs au fil du temps. Espérons que ce sera à un rythme plus lent par rapport au groupe placebo. Puisqu’il n’y a aucun traitement disponible pour SCA ou HD, ce sera le bienvenu. Il n’est en aucun cas considéré comme un remède ou susceptible d’arrêter la progression. Les vrais remèdes en médecine sont rares, où un remède est défini comme une maladie mettant fin aux médicaments.

Graphique des symptômes en fonction du temps. La ligne de "progression typique" présente plus de symptômes plus rapidement. La ligne «progression retardée après traitement potentiel» présente moins de symptômes, mais augmente toujours avec le temps.
Graphique expliquant comment un traitement ASO potentiel pourrait fonctionner à l’avenir. Bien que cela puisse ne pas faire disparaître complètement les symptômes, cela pourrait réduire la gravité des symptômes, le nombre de symptômes et / ou le délai d’apparition des premiers symptômes. Illustration de Celeste Suart.

Dans la communauté de la recherche HD, nous posons des questions qui incluent :

  1. Est-ce une bonne idée de réduire la bonne protéine qui fait partie de notre chimie cérébrale normale ? Dans l’étude de phase 3 actuelle, l’ASO réduit à la fois la « bonne » et la « mauvaise » protéine HD. Un autre programme de la phase 1 utilise un ASO qui ne fait que réduire la «mauvaise» protéine.
  2. Quel est le meilleur moment pour utiliser la thérapie ASO ? Étant donné que ces conditions sont associées à des dommages et à des pertes de cellules nerveuses, il est logique d’utiliser ces types de thérapie très tôt, avant même que les dommages ne surviennent. Cela signifie que les patients présentant des symptômes modérés ou avancés peuvent ne pas être de bons candidats pour le traitement par ASO.
  3. Devrions-nous envisager un traitement chez les personnes qui ont subi des tests génétiques prédictifs avant le début des symptômes ? Cette question est activement débattue, mais il est trop tôt pour en tenir compte. Nous devons montrer que les ASO sont sûrs et efficaces chez les patients symptomatiques. Nous devons avoir de bonnes mesures pour déterminer si les traitements fonctionnent. Les autorités réglementaires ont exigé des preuves que les traitements ont un effet positif sur la vie des patients. Cela peut être difficile à démontrer dans une courte étude. Nous devons considérer qu’il faut des décennies aux patients pour obtenir ces maladies: ralentir ou arrêter cela pourrait prendre aussi longtemps.

Nous ne pouvons trouver les réponses à ces questions que dans les essais cliniques. Ces essais visent à améliorer la qualité de vie des gens. Pour ce faire, nous avons besoin d’informations de vraies personnes atteintes de ces maladies, et pas seulement de modèles de maladie. Il s’agit d’un processus qui prendra du temps mais nous dira quelle approche est la plus prometteuse et mérite d’être poursuivie plus rapidement. Ainsi, les patients et les familles à ce stade sont tout aussi importants que les chercheurs en blouse de laboratoire travaillant ensemble pour traiter ces maladies.

Si vous souhaitez en savoir plus sur les essais cliniques, consultez cette ressource de la FDA ou notre précédent article sur le sujet.

Écrit par le Dr Mark Guttman, Édité par le Dr Ray Truant, Traduction française par: L’Association Alatax, Publication initiale: 13 décembre 2019

A Potential Treatment for Universal Lowering of all Polyglutamine Disease Proteins

Written by Frida Niss Edited by Dr. Hayley McLoughlin

One drug to treat them all: an approach using RNA interference to selectively lower the amount of mutant protein in all polyglutamine diseases. Work by a group in Poland shows initial success in Huntington’s Disease, DRPLA, SCA3/MJD, and SCA7 patient cells.

Can one drug treat nine heritable and fatal disorders? Polyglutamine diseases are disorders in which a gene encoding a specific protein is expanded to include a long CAG repeat. This results in the protein having a long chain of the amino acid glutamine, which disturbs the ability of the protein to fold itself and interact correctly with other proteins. This type of malfunctioning protein would normally be degraded by the cell, but in the case of polyglutamine proteins this seems unusually difficult. This causes a gradual build-up of faulty protein that disrupts several cellular pathways, eventually leading to cell death in sensitive cells. Currently there is only symptomatic treatment of these fatal diseases available, and they do not slow down the disease progression. One promising line of research is investigating the possibility of lowering the amount of these disease proteins using RNA interference.

RNA interference is the method by which a gene is silenced through a manipulation of a natural defense mechanism against viruses. When a virus attacks, it tries to inject DNA or RNA like particles to hijack the cell’s machinery for its own survival. To defend itself, the cell uses the RNA interference pathway, where the protein Dicer slices the DNA/RNA into smaller pieces and loads it into the RNA-induced silencing complex (RISC complex). The RISC complex finds all DNA/RNA particles in the cell with the same sequence and destroys them, effectively hamstringing the virus.

This machinery can be co-opted as a potential tool for treating neurodegenerative diseases caused by harmful mutant proteins. By inserting a small interfering RNA (siRNA), we can target the mRNA that codes for the harmful protein and trick the RISC complex into degrading it. In polyglutamine diseases, this has been successful when the mutant mRNA possesses a small mutation called a single nucleotide polymorphism (SNP). However, when an siRNA is delivered to a cell using a vector, which is a circular piece of DNA carrying genetic material, the Dicer protein tends to process the siRNA in unpredictable ways. This means that the treatment may not always be selective, and can end up targeting the normal protein as well. Moreover, not all patients have the same SNPs, so several drugs for every disease might be needed.

A pipette transfering liquid between small centifuge tubes
Close up picture of scientific research being conducted in a laboratory. Image courtesy of the University of Michigan SEAS.

In the paper by Kotowska-Zimmer and colleagues they have used short hairpin RNAs (shRNAs) targeting the CAG repeat tract itself instead of siRNAs targeting SNPs around the CAG repeat tract. shRNAs fold themselves like a hairpin when transcribed, and this loads them into the RISC complex through a somewhat different pathway, with less degradation along the way than conventional siRNAs. The second part that is different to other RNA interference strategies in this study is that the shRNA does not completely match the CAG repeat, but contains mismatches. This means that the RISC complex cannot actually cut and degrade the mRNA, and ends up simply sitting on the CAG repeat tract instead. The longer the repeat tract, the more RISC complexes can fit on the tract and block translation. Using this type of RNA interference Kotowska-Zimmer and colleagues have tried to lower the expression of huntingtin, atrophin-1, ataxin-3 and ataxin-7 proteins in cellular models of the corresponding polyglutamine diseases.

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