Eliminación de la proteína ataxina-2 agregada como vía terapéutica para SCA2

Escrito por el Dr. Vitaliy Bondar Editado por el Dr. Hayley McLoughlin. Publicado inicialmente en el 5 de febrero de 2021. Traducción al español fueron hechas por FEDAES y Carlos Barba.

Una nueva investigación sugiere que la proteína ataxina-2 mutante abruma a las células en SCA2, lo que lleva a una disminución de la autofagia y la eliminación de las proteínas dañadas.

Se pueden hacer muchas comparaciones entre células y seres humanos. Al igual que los humanos, las células pueden acumular basura y desechos en ciertos momentos y este desorden con el tiempo se vuelve problemático e incluso tóxico. Esto es precisamente lo que Jonathan Henry Wardman y sus colegas de la Universidad de Copenhague decidieron investigar a nivel celular. Preguntaron si la falta de una eliminación adecuada de las proteínas defectuosas de la enfermedad afecta la supervivencia y el bienestar celular.

Los investigadores optaron por estudiar células derivadas de un paciente que tiene ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2). La causa de SCA2 es la expansión de la repetición CAG en el gen ATAXIN-2 , que codifica la cadena de aminoácidos de poliglutamina en una proteína de unión al ARN , ataxina-2. Se encuentra que la proteína ATXN2 expandida poliQ defectuosa se agrega dentro de la célula y las horas extraordinarias pueden afectar su supervivencia. La acumulación de productos proteicos agregados derivados de genes mutados es un sello distintivo de muchos tipos de ataxias espinocerebelosas, así como de otras formas de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson.

No está claro cómo la agregación de proteínas afecta la supervivencia celular. Sin embargo, se han correlacionado múltiples defectos celulares con la agregación de ataxina-2. Por ejemplo, se ha informado que las mitocondrias que generan energía para una célula funcionan de manera anormal en modelos celulares SCA2. Además, un mecanismo de depuración celular, llamado autofagia , que es responsable de limpiar los compartimentos celulares defectuosos y ciertas proteínas rotas, se muestra menos eficaz en varios modelos de SCA2. Estos mecanismos los autores decidieron investigar en su artículo de investigación recientemente publicado.

scientist using microscope
Una nueva investigación que utiliza células SCA2 arroja luz sobre las causas de los síntomas de la enfermedad. Foto de Chokniti Khongchum en Pexels.com

Los científicos identificaron por primera vez la evidencia de disfunción celular SCA2 mediante la detección de una elevación significativa de los niveles de caspasa-9 y caspasa-8. Son proteínas que indican estrés celular y muerte. Los autores plantearon la hipótesis de que dicha disfunción celular puede deberse a la acumulación de ataxina-2 defectuosa. Para probar esta hipótesis, decidieron bloquear sistemáticamente dos vías celulares que procesan proteínas defectuosas: proteostasis y autofagia.

Continue reading “Eliminación de la proteína ataxina-2 agregada como vía terapéutica para SCA2”

El tratamiento para la SCA1 no causa efectos secundarios no deseados en un modelo de ratón

Escrito por el Dr. Ronald Buijsen Editado por la Dra. Larissa Nitschke. Publicado inicialmente en el 28 de Enero de 2021. Traducción al español fueron hechas por FEDAES y Carlos Barba.

O’Callaghan y sus colegas muestran que los enfoques terapéuticos novedosos para reducir la proteína que causa la enfermedad en SCA1 no aumentan el riesgo de desarrollar cáncer o enfermedad de Alzheimer en ratones SCA1.

Las personas afectadas con ataxia espinocerebelosa tipo 1 o SCA1 llevan una expansión de un tramo repetitiva de ADN en el ATXN1 gen. La expandido ATXN1 gen codifica una proteína expandido ataxina-1, que se acumula y causa toxicidad en el cerebro. Esto provoca problemas de coordinación motora y letalidad prematura. Hasta ahora, no existe ningún tratamiento que ralentice, detenga o revierta la progresión de la enfermedad SCA1.

Aún así, varios estudios preclínicos demostraron que la reducción de los niveles de proteína ataxina-1 puede mejorar los déficits de coordinación motora en modelos de ratón SCA1. Una estrategia para reducir los niveles de ataxina-1 es el uso de oligonucleótidos antisentido (ASO) . Estos tratamientos de ASO escinden específicamente el ARNm de Atxn1 y reducen los niveles de proteína ataxina-1.

Este estudio, publicado por el grupo del Dr. Harry Orr en 2018 , mostró que la inyección de ASO en el cerebro de ratones SCA1 mejora los déficits motores, prolonga la supervivencia y revierte las anomalías neuroquímicas. Sin embargo, la reducción de los niveles de la proteína ataxina-1 podría provocar una expresión alterada de otras proteínas en el cerebro. Esto podría afectar la seguridad de esta estrategia de tratamiento. Por lo tanto, este estudio de seguimiento investigó si la reducción de los niveles de proteína ataxina-1 produce efectos no deseados.

a brown laboratory mouse sits in a researcher's gloved hand
El tratamiento con ASO para reducir los niveles de ataxina-1 no causa efectos secundarios no deseados en un modelo de ratón SCA1. La Imagen fue obtenida de Rama de Wikimedia.
Continue reading “El tratamiento para la SCA1 no causa efectos secundarios no deseados en un modelo de ratón”