Identifying serotonin receptors as a therapeutic target for SCA3

Written by Dr. Hannah K Shorrock Edited by Dr. Hayley McLoughlin

A C. elegans model of SCA3 helps to identify the serotonin receptor agonist befiradol as a potential therapeutic for SCA3

To move toward treatments for ataxia patients, it is important to understand what cellular and molecular pathways are dysfunctional in the disease. We can then identify specific cellular or molecular targets that are suitable for therapeutic intervention. In this study, researchers built on their previous work that adjusting serotonergic signaling could be used as a treatment approach in SCA3. They did this by identifying two drugs that target different combinations of serotonin receptors. When used together, these two drugs provide therapeutic benefit in Caenorhabditis elegans (C. elegans) models of SCA3. This study moves us closer to therapies for SCA3 by identifying the parts of the serotonergic signaling pathway most suitable to be targeted for further drug development.

The research team had previously worked with a small molecule that targeted multiple cellular pathways. This included many components of the serotonergic signaling pathway. In this study, the group wanted to identify the aspects of this signaling pathway responsible for the therapeutic benefit seen with these treatments. They used a C. elegans animal model of SCA3 in which a form of the SCA3 causing gene, ATXN3, containing 130 CAG repeats is expressed in neurons.

C. elegans have four receptors within the serotonergic signaling pathway that are highly similar to four receptors in humans. This makes them a strong model system to explore the treatment potential of targeting these receptors. The mutant ATXN3 C. elegans move less and they move slower than C. elegans without the ATXN3 expansion.

The group studied the effect of two drugs targeting receptors involved in the serotonergic signaling pathway on these movement defects. They found that at the same concentration both tandospirone and befiradol treatment for four days improved the motor performance of mutant ATXN3 C. elegans. This occurred for both the speed and amount of movement. Importantly, neither of the drugs affected the motor performance of C. elegans without the mutant ATXN3. This indicates that in this model system, the effect of the treatments is specific to the presence of the repeat expansion mutation. This is a desirable quality for any therapeutic strategy for a repeat expansion disease.

Two large blue worms on a black background, with three smaller blue worms beneath them
Microscopy images of C. elegans worms, a type of animal model used to study ataxia. Photo used under license by Heiti Paves/Shutterstock.com.
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Subproduto da produção do óleo de canola apresenta potencial terapêutico para as doenças de Machado-Joseph e Parkinson

Escrito por Dr. Maria do Carmo Costa, editado por Dr. Hayley McLoughlin. Inicialmente publicado em 24 de abril de 2020. Traduzido para o português por Priscila P. Sena.

Em um trabalho de colaboração utilizando modelo animal, pesquisadores de Portugal e do Reino Unido descobrem um subproduto do óleo de canola promissor para o tratamento das doenças de Machado-Joseph (ou ataxia espinocerebelar do tipo 3 – SCA3) e Parkinson.

Compostos isolados ou extratos (contendo uma mistura de compostos) de determinadas plantas têm se mostrado promissores como potenciais drogas anti-envelhecimento, ou como drogas terapêuticas para doenças neurodegenerativas. Alguns desses compostos ou extratos vegetais podem aumentar a capacidade celular de combater o estresse oxidativo anormal, típico do envelhecimento e de doenças neurodegenerativas. A doença de Machado-Joseph (também conhecida como ataxia espinocerebelar do tipo 3) e a doença de Parkinson são duas doenças neurodegenerativas nas quais a incapacidade celular de combater o estresse oxidativo contribui para a perda neuronal. Nesse estudo, os grupos do Dr. Thoo Lin e Dr. Maciel fizeram uma parceria para testar o potencial terapêutico do bagaço de colza (“rapeseed pomace”, RSP), um extrato residual com propriedades antioxidantes obtido após a produção do óleo de canola. Os experimentos foram realizados em modelo nematódeo (Caenorhabditis elegans) das doenças de Machado-Joseph e Parkinson.

Canola field with snowcapped mountains in the background, July 1990
Plantação de canola com montanhas cobertas de neve ao fundo, cortesia de imagem da USDA NRCS Montana on Flickr.

A doença de Machado-Joseph é uma ataxia neurodegenerativa dominante, causada por uma expansão trinucleotídica CAG no gene ATXN3 que resulta em uma proteína mutante (ATXN3). Enquanto em indivíduos não afetados essa expansão trinucleotídica contém de 12 a 51 repetições CAG, em pacientes de Machado-Joseph essa expansão varia entre 55 e 88 repetições. Como cada CAG no gene ATXN3 codifica um aminoácido glutamina (Q), a proteína mutante contém um trecho de Qs contínuos, conhecido como poliglutamina (polyQ).

A doença de Parkinson, caracterizada pela perda de neurônios dopaminérgicos, pode ser causada tanto por mutações genéticas quanto por fatores ambientais. Mutações nos genes codificadores da proteína α-sinucleína e da enzima tirosina hidroxilase (uma enzima crucial para a produção de dopamina) estão entre as causas genéticas da doença de Parkinson.

Nesse estudo, Pohl, Teixeira-Castro e colaboradores utilizaram modelos nematódeos para a doença de Machado-Joseph, geneticamente modificados para a produção neuronal da proteína mutante humana ATXN3. A proteína mutante forma agregados proteicos nos neurônios dos nematódeos e causa problemas de motilidade, replicando aspectos da doença de Machado-Joseph em humanos.

Os pesquisadores também utilizaram nematódeos modificados geneticamente para expressar a proteína ATXN3 normalmente expressa em humanos não afetados pela doença de Machado-Joseph. Esses nematódeos apresentam movimentos normais e a proteína ATXN3 não forma agregados proteicos nos neurônios, o que reproduz a condição normal humana.

Modelos nematódeos que apresentam perda de neurônios dopaminérgicos também foram utilizados, representando a doença de Parkinson causada tanto por fatores genéticos quanto por fatores ambientais. Eles utilizaram nematódeos geneticamente modificados para a produção da proteína α-sinucleína humana, ou para a superexpressão da enzima tirosina hidroxilase, ou ainda nematódeos tratados com um composto químico que leva à morte de neurônios dopaminérgicos.

Os autores mostraram nesse estudo que a administração de RSP, um subproduto da produção do óleo de canola, aos modelos nematódeos das doenças de Machado-Joseph e Parkinson, reduz determinados sinais dessas doenças. Resumidamente, os modelos nematódeos da doença de Machado-Joseph tratados com RSP apresentaram uma recuperação dos movimentos a um nível comparável aos animais não afetados, e os modelos nematódeos da doença de Parkinson tratados com RSP mostraram uma preservação dos neurônios dopaminérgicos.

Em seguida, os pesquisadores mostraram que o tratamento com RSP recuperou os nematódeos de certos sinais das doenças de Machado-Joseph e Parkinson através da ativação de vias celulares que protegem contra o estresse oxidativo. Especificamente, os autores encontraram evidências de uma via protetora em particular, conhecida como resposta celular antioxidante dependente de glutationa S-transferase 4 (GST-4), que foi ativada em modelos nematódeos das doenças de Machado-Joseph e Parkinson tratados com RSP.

Ainda que sejam necessários mais estudos, particularmente em animais vertebrados, para que se compreenda completamente como o extrato de RSP recupera o organismo de sinais das doenças de Machado-Joseph e Parkinson, a enzima GST-4 parece ser um bom alvo terapêutico para essas doenças. Esse estudo, acima de tudo, demonstra que o aumento de defesas particulares do organismo contra o estresse oxidativo é uma rota potencial para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para as doenças de Machado-Joseph e Parkinson.

Palavras-chave

Repetições CAG: um trecho de DNA composto pela sequência CAG repetida muitas vezes. Todos nós temos repetições CAG em alguns genes, mas se essas repetições excederem um limite de tamanho elas podem causar doenças, como é o caso da doença de Machado-Joseph.

Caenorhabditis elegans: um animal bem pequeno, parecido com uma minhoca, denominado nematódeo. C. elegans são organismos muito simples, mas podem ser utilizados para aprendermos mais sobre organismos mais complexos, como o organismo humano. Para aprender mais, visite o nosso Snapshot em C. elegans.

Neurônios dopaminérgicos: um tipo de neurônio que produz dopamina, encontrado no sistema nervoso. Apesar de representarem menos de 5% de todos os neurônios do corpo, eles exercem um papel importante no movimento, humor e estresse.

Estresse oxidativo: um tipo de perturbação do funcionamento normal de uma célula, causado por um desbalanço dos níveis de espécies reativas de oxigênio. Essas espécies de oxigênio são produzidas como um subproduto normal do metabolismo celular e geralmente são eliminadas pela célula sem grandes transtornos. Quando as células são incapazes de eliminar de forma suficiente essas espécies reativas de oxigênio, essas moléculas começam a acumular e causar danos a componentes que formam estruturas críticas da célula, como lipídeos, proteínas e o DNA. Conforme envelhecemos, as células naturalmente se tornam menos eficientes em eliminar espécies reativas de oxigênio, e experimentamos um nível mais alto de estresse oxidativo.

Declaração de conflito de interesse

Os autores e o editor declaram não haver conflito de interesse.

Dois dos autores do artigo original (P. Maciel e F. Pohl) contribuem para o SCAsource. Nenhum desses autores teve qualquer contribuição à escrita ou edição desse resumo.

Citação do artigo revisado

Pohl F, Teixeira-Castro A, Costa M, Lindsay V, Fiúza-Fernandes J, Goua M, Bermano G, Russell W, Maciel P, Kong Thoo Lin P. GST-4-dependent suppression of neurodegeneration in C. elegans models of Parkinson’s and Machado-Joseph disease by rapeseed pomace extract supplementation. Frontiers in neuroscience. 2019;13:1091. doi: 10.3389/fnins.2019.01091

Snapshot: What is N-acetylcysteine?

What is N-acetylcysteine used for?

Cysteine is an amino acid that is used as a building block in our bodies to make proteins. We consume cysteine in our diets through protein-rich foods, like beef or lentils. N-acetylcysteine is a chemical derivative of cysteine. This means which means that N-acetylcysteine contains one change in its chemical structure that distinguishes it from cysteine. N-acetylcysteine is often taken as a supplement. It is also used clinically by doctors to treat patients experiencing acetaminophen ( also known as Tylenol or paracetamol) overdose and some respiratory conditions such as bronchitis.

Companies that sell N-acetylcysteine as a supplement claim that it can prevent or treat many health ailments, such as cancer, liver disease, diabetes, high cholesterol, and psychiatric disorders like depression. Some clinical trials have been conducted to test if N-acetylcysteine can truly help with these illnesses, but the results have been mixed and inconclusive.

Some of this variability could come from the way N-acetylcysteine was given to the participants (orally, nasally, or intravenously) and the dosage amount. While N-acetylcysteine is safe to consume, it’s worth noting that some participants in these trials have had more adverse effects than placebo groups. They weren’t serious, but usually consisted of nausea and headache.

White capsule pills spilling out of a percription bottle.
N-acetylcysteine is being tested to treat neurodegenerative diseases, but the clinical trial results have been mixed and inconclusive. Image used from Pxfule.

How does our body utilize N-acetylcysteine?

The main way N-acetylcysteine is thought to provide a therapeutic effect in the body is by acting as an antioxidant. Antioxidants are substances that prevent or slow the damage that can be caused to cells by free radicals, which are also known as reactive oxygen species. Free radicals are molecules that have an unpaired electron. This causes free radicals to be unstable because they want to “steal” an electron from a nearby molecule so that their unpaired electron will have a partner. If left unchecked, free radicals could damage cell components like lipids and nucleic acids (like DNA) through this process.

Fortunately, our body has antioxidant defenses to prevent this damage as they can neutralize free radicals. One of the main antioxidants our body uses is glutathione. To produce glutathione, a cysteine molecule is required. N-acetylcysteine can provide that cysteine to increase the levels of glutathione. This may be helpful for diseases where oxidative stress is involved in disease pathology, like in neurodegenerative or heart diseases. Oxidative stress occurs when there is an imbalance between free radicals and antioxidants, leading to an accumulation of free radicals.

Has N-acetylcysteine ever been tested as a treatment for Spinocerebellar ataxia (SCA)?

There have not been any clinical trials conducted to test the effect of N-acetylcysteine on any of the spinocerebellar ataxias. The only experimental data that exists is from a study in 2003 that used a cell model for SCA1, where researchers found that N-acetylcysteine had a positive effect on cell traits associated with SCA1. However, there have been some clinical trials in other neurodegenerative diseases. Oxidative stress in the brain is commonly seen in many neurodegenerative diseases, including many types of spinocerebellar ataxia and Parkinson’s disease.

Several clinical trials have been done in Parkinson’s disease to determine if N-acetylcysteine can help improve symptoms, but there have been some conflicting results that may be due to the way N-acetylcysteine was administered. When participants took N-acetylcysteine only orally, there was no effect on symptoms and brain scans did not show increased antioxidant levels. However, in a trial where oral was combined with intravenous administration, some positive effects on symptoms and biomarkers were found. You can learn more about this study at this link. More information about this study can be found here.

For now, we cannot make conclusions that N-acetylcysteine would have the same effect for all neurodegenerative diseases, but it does have potential that should be explored by researchers in spinocerebellar ataxias.

If you would like to learn more about N-acetylcysteine, take a look at this resource by the Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Snapshot written by Nola Begeja and edited by Dr. Gulin Oz.

Identificación de moléculas aprobadas por la FDA para tratar SCA6

Escrito por la Dra. Hannah Shorrock Editado por la Dra. Larissa Nitschke. Publicado inicialmente en el 7 de mayo de 2021. Traducción al español fueron hechas por FEDAES y Carlos Barba.

Pastor y sus colegas identifican pequeñas moléculas aprobadas por la FDA que reducen selectivamente la proteína tóxica expandida con poliglutamina en SCA6.

Apuntar selectivamente a los genes que causan enfermedades sin alterar las funciones celulares es esencial para el desarrollo exitoso de la terapia. En la ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6), lograr esta selectividad es particularmente complicado ya que el gen que causa la enfermedad produce dos proteínas que contienen un tracto de poliglutamina expandido. En este estudio, Pastor y sus colegas identificaron varias moléculas pequeñas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que reducen selectivamente los niveles de una de estas proteínas que contienen poliglutamina sin afectar los niveles de la otra proteína, que es esencial para la función normal del cerebro. Mediante el uso de medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos Para tratar otras enfermedades, conocidas como medicamentos aprobados por la FDA, el equipo espera reducir el período de tiempo para el desarrollo de la terapia preclínica.

SCA6 es una ataxia autosómica dominante que causa un deterioro progresivo del movimiento y la coordinación. Esto se debe a la disfunción y muerte de las células cerebrales, incluidas las neuronas de Purkinje en el cerebelo . SCA6 es causada por una expansión de repetición CAG en el gen CACNA1A. CACNA1A codifica dos proteínas: la subunidad a1A, la principal subunidad formadora de poros del canal de iones de calcio dependiente de voltaje de tipo P / Q , así como un factor de transcripción llamado a1ACT.

La subunidad a1A es esencial para la vida. Su función se ve menos afectada por la presencia del tracto de poliglutamina expandido que la de a1ACT. El factor de transcripción, a1ACT, controla la expresión de varios genes implicados en el desarrollo de las células de Purkinje. La expresión de la proteína a1ACT que contiene un tracto de poliglutamina expandido en ratones causa atrofia y ataxia cerebelosa. Si bien la reducción de los niveles de la subunidad a1A puede tener poco efecto sobre la enfermedad de SCA6 pero afectar la función normal de las células cerebrales, la reducción de los niveles de a1ACT puede mejorar la enfermedad en SCA6. Por lo tanto, Pastor y sus colegas decidieron probar la hipótesis de que la reducción selectiva de los niveles de la proteína a1ACT sin afectar los niveles de la proteína a1A puede ser un enfoque terapéutico viable para SCA6.

Colorful pile of medicines in blister packs which color are White, Yellow, Black and Pink pills.
Mediante el uso de medicamentos ya aprobados por la FDA, el equipo espera reducir el período de tiempo para el desarrollo de la terapia preclínica.  Foto utilizada bajo licencia por Wanchana Phuangwan / Shutterstock.com .
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Terapia génica lentiviral en ratones SCA3: Seguridad a largo plazo

Escrito por la Dra. Ambika Tewari Editado por la Dra. Hayley McLoughlin. Publicado inicialmente en el 6 de agosto de 2021. Traducción al español fueron hechas por FEDAES.

La expresión lentiviral de un ARNhc contra ataxina-3 fue bien tolerada y no produjo efectos adversos medibles en ratones de tipo salvaje.

La evaluación del perfil de seguridad es un paso necesario y crucial para calificar una terapia para su uso en pacientes. La terapia génica es una técnica experimental que ha demostrado un enorme progreso en el tratamiento o la reversión de una enfermedad, específicamente los trastornos monogénicos.

Es importante investigar con detenimiento la seguridad y la tolerancia de la terapia génica para evaluar su idoneidad para los ensayos clínicos. Las herramientas de terapia génica se pueden utilizar de diferentes maneras para lograr el mismo efecto terapéutico: el gen defectuoso se puede reemplazar con una copia sana, el gen mutado se puede reparar o la copia mutante del gen se puede silenciar.

La ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) o enfermedad de Machado-Joseph (MJD) causa una pérdida progresiva de neuronas en la médula espinal y en varias regiones del cerebro. Esto incluye el cerebelo, tronco encefálico, cuerpo estriado y sustancia negra. Estas neuronas tienen funciones cruciales. Sin estas neuronas, los pacientes experimentan descoordinación motora, pérdida del equilibrio y, en casos graves, muerte prematura.

Si bien se sigue logrando un gran progreso en la comprensión de cómo una mutación en un solo gen, Ataxin-3, causa los síntomas de SCA3, todavía no existe un tratamiento para detener la progresión de la enfermedad. Como trastorno monogénico, SCA3, al igual que otras ataxias espinocerebelosas (SCA), es un candidato prometedor para la terapia génica. Si bien aún no existen terapias génicas aprobadas para la SCA, existen varios laboratorios de investigación y empresas que trabajan para lograr este objetivo.

An artist's drawing of scientists standing infront of a giant piece of DNA and drugs
Este es un momento verdaderamente emocionante para la terapia génica, pero también es importante mantener la seguridad de los pacientes como una prioridad absoluta. Foto utilizada bajo licencia por Visual Generation / Shutterstock.com .

Los investigadores de este estudio han estado trabajando en la terapia génica para SCA3 desde 2008. Han investigado cómo la terapia génica podría ofrecer protección contra una mayor disminución, en varios modelos de células y ratones de SCA3. Utilizaron un enfoque en el que disminuyeron los niveles del gen Ataxin-3 mutante mientras dejaban intacto el gen Ataxin-3 normal. Esto se conoce como focalización específica de alelos. Demostraron que utilizando esta técnica, podrían reducir significativamente los cambios de comportamiento y neuropatológicos que ocurren en ratones SCA3. Los ratones tratados con la terapia génica mostraron mejoras en su equilibrio y coordinación motora.

La terapia génica en su forma más básica involucra dos componentes, el gen que reemplazará o eliminará el gen enfermo y un vector que transportará este nuevo gen a su sitio de acción. Los vectores más comúnmente utilizados en la actualidad son los virus adenoasociados (AAV) seguidos por los retrovirus. Estos virus se han diseñado específicamente para llevar a su pasajero a la ubicación especificada. Si bien ambos vectores han pasado por varios años de pruebas preclínicas y clínicas para numerosos candidatos a terapia génica, quedan preguntas sobre su seguridad. (1) ¿El producto de terapia génica continúa expresándose en el área objetivo a largo plazo? (2) Si hay expresión a largo plazo, ¿causa algún efecto adverso mensurable en el área objetivo? (3) ¿La expresión a largo plazo afecta el funcionamiento normal de las células / órganos diana?

En este estudio actual, los investigadores probaron sistemáticamente la seguridad de reducir los niveles de Ataxin-3 mutante específicamente en el cuerpo estriado de ratones adultos de tipo salvaje. El gen, un ARN en horquilla corto (ARNhc) que reduce el nivel de la proteína ataxina-3 mutante, se empaquetó en un vector. El vector utilizado en este estudio es un lentivirus. Este es un tipo de retrovirus que infecta las células que no se dividen, como las neuronas del cerebro. Por lo tanto, cuando el vector lentivirus se inyecta en el cerebro, transporta su carga de ARNhc a las neuronas.

Como control experimental, este estudio utilizó tanto ratones que no fueron inyectados como ratones inyectados con una sustancia inerte en las mismas dos ubicaciones que el shRNA. Dado que los ratones de tipo salvaje no expresan ataxina-3 mutada, este estudio solo analiza los efectos a largo plazo de expresar el lentivirus con el ARNhc.

En tres puntos de tiempo diferentes (2, 8 y 20 semanas después de la inyección o administración del vector y su carga de ARNhc) se sacrificaron los ratones. Luego, se recolectaron y analizaron sus cerebros. Una característica importante de cualquier producto de terapia génica es su perfil de expresión. Esto incluye información como su distribución tisular hasta la duración de su expresión. El ARNhc contra la ataxina-3 mutante contenía un informador. Este informe permitiría identificar cualquier célula con ARNhc al final del estudio en vida. Los cerebros se seccionaron en rodajas muy delgadas para que las proteínas específicas de las células pudieran marcarse con el uso de anticuerpos. A las 2 semanas, algunas células expresaron la proteína informadora, y la expresión aumentó progresivamente a las 8 semanas e incluso más a las 20 semanas después de la entrega del gen. Estos datos mostraron una expresión estable y a largo plazo del ARNhc.

Una preocupación en la terapia génica es si la expresión a largo plazo del gen puede inducir consecuencias desfavorables para las células del cerebro. Usando anticuerpos para marcar las proteínas neuronales, los autores encontraron que, si bien 2 semanas después de la inyección había una pérdida clara de neuronas en el lugar de la inyección, en los puntos de tiempo posteriores, esta pérdida ya no era aparente. Los autores del estudio propusieron que esta recuperación podría deberse al nacimiento de nuevas neuronas y / o al proceso de brote neuronal donde las neuronas generan ramas adicionales que hacen contacto con las neuronas vecinas.

Un factor limitante importante para la terapia génica es la respuesta inmune del huésped, que se activa cuando el cuerpo ve al nuevo vector como un invasor extraño. En este estudio, los investigadores observaron señales inflamatorias en el cerebro. La microglía y los astrocitos son dos tipos de células en el cerebro que se activan tras una lesión e inflamación. La actividad astrocítica y microglial aumentó poco después de la inyección solo en animales donde se inyectó el ARNhc contra la ataxina-3 mutante. A las 8 y 20 semanas, sus niveles volvieron a los niveles observados en los ratones no inyectados. Un tipo especial de proteínas inflamatorias, conocidas como citocinas, se elevaron después de la inyección, pero también volvieron a los niveles de control a las 20 semanas. Juntos, los resultados mostraron que incluso cuando la inflamación se desencadenó al principio del curso de la terapia, se disipó,

Este fue un estudio cuidadosamente realizado para evaluar el perfil de seguridad de un candidato a terapia génica para SCA3. En su estudio anterior de prueba de concepto, los autores demostraron que la reducción de los niveles de Ataxin-3 mutante mejoró varias características anormales en modelos de ratón SCA3. Este estudio actual muestra que el uso de este agente terapéutico en ratones de tipo salvaje es seguro hasta 20 semanas después de la administración de la terapia génica. Si bien este estudio utilizó una inyección localizada del agente de terapia génica solo en el cuerpo estriado, varias regiones del cerebro se ven afectadas en SCA3. Es necesario un estudio adicional que utilice una ruta de administración que se dirija a múltiples regiones del cerebro para evaluar el perfil de seguridad.

Son necesarios estudios futuros para caracterizar el perfil de expresión y la seguridad en primates no humanos. La vía de administración sería similar a la de los pacientes humanos, lo que permitiría que los resultados fueran más traducibles para ensayos clínicos. Este es un momento verdaderamente emocionante para la terapia génica, pero también es importante mantener la seguridad de los pacientes como una prioridad absoluta.

Términos clave

Gen: una unidad de la herencia que contiene nuestro ADN, el código que controla el desarrollo y la función de nuestro cuerpo.

Monogénico: trastorno o enfermedad involucrada o controlada por un solo gen.

Vector: un modo de transporte para llevar material genético extraño a otra célula.

ARN: ácido nucleico que transporta instrucciones del ADN para producir proteínas.

ARN en horquilla corta: un tipo de ARN plegado en una estructura en horquilla que puede apuntar a los genes y silenciarlos.

Declaración de conflicto de intereses

El autor y el editor declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Cita del artículo revisado

Nóbrega, C, et al. RNA interference therapy for Machado-Joseph Disease: Long-term safety profile of lentiviral vectors encoding short hairpin RNAs targeting mutant Ataxin-3. Human Gene Therapy, 2019. 30:7 https://doi.org/10.1089/hum.2018.157