Eliminación de la proteína ataxina-2 agregada como vía terapéutica para SCA2

Escrito por el Dr. Vitaliy Bondar Editado por el Dr. Hayley McLoughlin. Publicado inicialmente en el 5 de febrero de 2021. Traducción al español fueron hechas por FEDAES y Carlos Barba.

Una nueva investigación sugiere que la proteína ataxina-2 mutante abruma a las células en SCA2, lo que lleva a una disminución de la autofagia y la eliminación de las proteínas dañadas.

Se pueden hacer muchas comparaciones entre células y seres humanos. Al igual que los humanos, las células pueden acumular basura y desechos en ciertos momentos y este desorden con el tiempo se vuelve problemático e incluso tóxico. Esto es precisamente lo que Jonathan Henry Wardman y sus colegas de la Universidad de Copenhague decidieron investigar a nivel celular. Preguntaron si la falta de una eliminación adecuada de las proteínas defectuosas de la enfermedad afecta la supervivencia y el bienestar celular.

Los investigadores optaron por estudiar células derivadas de un paciente que tiene ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2). La causa de SCA2 es la expansión de la repetición CAG en el gen ATAXIN-2 , que codifica la cadena de aminoácidos de poliglutamina en una proteína de unión al ARN , ataxina-2. Se encuentra que la proteína ATXN2 expandida poliQ defectuosa se agrega dentro de la célula y las horas extraordinarias pueden afectar su supervivencia. La acumulación de productos proteicos agregados derivados de genes mutados es un sello distintivo de muchos tipos de ataxias espinocerebelosas, así como de otras formas de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson.

No está claro cómo la agregación de proteínas afecta la supervivencia celular. Sin embargo, se han correlacionado múltiples defectos celulares con la agregación de ataxina-2. Por ejemplo, se ha informado que las mitocondrias que generan energía para una célula funcionan de manera anormal en modelos celulares SCA2. Además, un mecanismo de depuración celular, llamado autofagia , que es responsable de limpiar los compartimentos celulares defectuosos y ciertas proteínas rotas, se muestra menos eficaz en varios modelos de SCA2. Estos mecanismos los autores decidieron investigar en su artículo de investigación recientemente publicado.

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Una nueva investigación que utiliza células SCA2 arroja luz sobre las causas de los síntomas de la enfermedad. Foto de Chokniti Khongchum en Pexels.com

Los científicos identificaron por primera vez la evidencia de disfunción celular SCA2 mediante la detección de una elevación significativa de los niveles de caspasa-9 y caspasa-8. Son proteínas que indican estrés celular y muerte. Los autores plantearon la hipótesis de que dicha disfunción celular puede deberse a la acumulación de ataxina-2 defectuosa. Para probar esta hipótesis, decidieron bloquear sistemáticamente dos vías celulares que procesan proteínas defectuosas: proteostasis y autofagia.

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Clearing aggregated ataxin-2 protein as a therapeutic avenue for SCA2

Written by Dr. Vitaliy Bondar Edited by Dr. Hayley McLoughlin

New research suggests that mutant ataxin-2 protein overwhelms cells in SCA2, leading to decreased autophagy and clearance of damaged proteins.

Many comparisons can be made between cells and human beings. Just like humans, cells can accumulate junk and waste at certain times and this clutter overtime becomes problematic and even toxic. This is precisely what Jonathan Henry Wardman and colleagues from the University of Copenhagen decided to investigate on a cellular level. They asked whether the lack of appropriate clearance of faulty disease proteins effect cellular survival and wellbeing.

The researchers chose to study cells derived from a patient that has Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2). The cause of SCA2 is CAG repeat expansion in the ATAXIN-2 gene, which encodes polyglutamine amino acid chain in an RNA-binding protein, ataxin-2. The faulty polyQ expanded ATXN2 protein is found to aggregate inside the cell and overtime can affect its survival. Accumulation of aggregated protein products derived from mutated genes is a hallmark of many types of spinocerebellar ataxias as well as other forms of neurodegenerative disorders such as Parkinson’s disease.

It is unclear how protein aggregation impacts cellular survival. However, multiple cellular defects have been correlated with ataxin-2 aggregation. For instance, mitochondria which generates energy for a cell, has been reported to abnormally function in SCA2 cellular models. Additionally, a cellular clearance mechanism, called autophagy, which is responsible for clearing faulty cellular compartments and certain broken proteins is shown to be less effective in various SCA2 models. These mechanisms the authors decided to investigate in their recently published research article.

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New research using SCA2 cells sheds light on what causes disease symptoms to occur. Photo by Chokniti Khongchum on Pexels.com

The scientists first identified evidence of SCA2 cellular dysfunction through detection of significant elevation of caspase-9 and caspase-8 levels. These are protein which indicate cellular stress and death. The authors hypothesized that such cellular dysfunction may arise from accumulation of faulty ataxin-2. In order to test this hypothesis, they decided to systematically block two cellular pathways that process defective proteins: proteostasis and autophagy.

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