Scientists develop a new approach to assessing Ataxia at home

Written by Ziyang Zhao Edited by Dr. Hayley McLoughlin

A newly developed smartphone application will allow patients to assess ataxia at home.

There’s an interesting problem in science that’s often overshadowed in the scientific community. It’s not as flashy or as newsworthy as most scientific headlines, like the eradication of Polio or the creation of the coronavirus vaccine, but its importance looms nonetheless. That problem is the monumental task of getting people to assess themselves.

Take this interesting bit: The American Cancer Society found that nearly 100% of Americans are aware of the benefits of monthly screenings for Colorectal Cancer — a preventable and treatable form of cancer, if detected early — yet nearly 50,000 Colorectal Cancer-related deaths occur each year in the United States (American Cancer Society, 2016). Alongside that first statistic, the American Cancer Society had also asked why an unscreened individual chooses to remain so. An important reason, they noted, was patient concern over the complexities of taking a test: taking time off from work, getting a ride home, and high out-of-pocket expenses.

In Ataxia-based diseases, testing is similarly cumbersome and accessibility for assessment is not readily available. The most common way to measure the degree of one’s level of Ataxia is through the Scale for assessment and rating of ataxia (SARA) score, which evaluates 9 ataxia-affected abilities to produce a composite score. The problem, however, is that the SARA test is cumbersome. It’s a costly assessment that requires the patient to travel to their local hospital and meet with a testing expert.

Camera on tripod takng a video
The SARAhome test involves a person performing a series of physical tests. They record themselves using a tablet or smartphone on top of a tripod. Photo used under license by Mascha Tace/

In this study, the researchers devised an Ataxia assessment matching the SARA test that can be performed at home, which they call SARAhome. While the original SARA test assessed 8 attributes, this new Ataxia test only assessed 5, including gait, stance, speech, nose-finger test, fast alternating hand movements. To make SARAhome even easier to take at home, the researchers also incorporated some modifications to their selected 5 tests from the original SARA test, including reducing required walking distances, performing fast-alternating movement and nose-finger tests on a chair, and replacing an investigator’s finger in the nose finger test with a tape-mark on the wall. These video recordings would be sent to an experienced rater, who would subsequently produce the score.

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Identificación de moléculas aprobadas por la FDA para tratar SCA6

Escrito por la Dra. Hannah Shorrock Editado por la Dra. Larissa Nitschke. Publicado inicialmente en el 7 de mayo de 2021. Traducción al español fueron hechas por FEDAES y Carlos Barba.

Pastor y sus colegas identifican pequeñas moléculas aprobadas por la FDA que reducen selectivamente la proteína tóxica expandida con poliglutamina en SCA6.

Apuntar selectivamente a los genes que causan enfermedades sin alterar las funciones celulares es esencial para el desarrollo exitoso de la terapia. En la ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6), lograr esta selectividad es particularmente complicado ya que el gen que causa la enfermedad produce dos proteínas que contienen un tracto de poliglutamina expandido. En este estudio, Pastor y sus colegas identificaron varias moléculas pequeñas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que reducen selectivamente los niveles de una de estas proteínas que contienen poliglutamina sin afectar los niveles de la otra proteína, que es esencial para la función normal del cerebro. Mediante el uso de medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos Para tratar otras enfermedades, conocidas como medicamentos aprobados por la FDA, el equipo espera reducir el período de tiempo para el desarrollo de la terapia preclínica.

SCA6 es una ataxia autosómica dominante que causa un deterioro progresivo del movimiento y la coordinación. Esto se debe a la disfunción y muerte de las células cerebrales, incluidas las neuronas de Purkinje en el cerebelo . SCA6 es causada por una expansión de repetición CAG en el gen CACNA1A. CACNA1A codifica dos proteínas: la subunidad a1A, la principal subunidad formadora de poros del canal de iones de calcio dependiente de voltaje de tipo P / Q , así como un factor de transcripción llamado a1ACT.

La subunidad a1A es esencial para la vida. Su función se ve menos afectada por la presencia del tracto de poliglutamina expandido que la de a1ACT. El factor de transcripción, a1ACT, controla la expresión de varios genes implicados en el desarrollo de las células de Purkinje. La expresión de la proteína a1ACT que contiene un tracto de poliglutamina expandido en ratones causa atrofia y ataxia cerebelosa. Si bien la reducción de los niveles de la subunidad a1A puede tener poco efecto sobre la enfermedad de SCA6 pero afectar la función normal de las células cerebrales, la reducción de los niveles de a1ACT puede mejorar la enfermedad en SCA6. Por lo tanto, Pastor y sus colegas decidieron probar la hipótesis de que la reducción selectiva de los niveles de la proteína a1ACT sin afectar los niveles de la proteína a1A puede ser un enfoque terapéutico viable para SCA6.

Colorful pile of medicines in blister packs which color are White, Yellow, Black and Pink pills.
Mediante el uso de medicamentos ya aprobados por la FDA, el equipo espera reducir el período de tiempo para el desarrollo de la terapia preclínica.  Foto utilizada bajo licencia por Wanchana Phuangwan / .
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Snapshot: What is Nystagmus?

Nystagmus, also known as ocular ataxia, is a term that refers to uncontrollable eye movement- usually a repetitive cycle of slow movement in a specific direction followed by a quick adjustment back to center. The root of this movement lies in a normal reflex that we use every day: the vestibulo-ocular reflex. This reflex controls how our sense of balance and head movement (our ‘vestibular’ sense) directs the movement of our eyes (the ‘ocular’ component refers to the eye muscles).

For example, if we look at something like the space bar on our keyboard and move our head slowly back and forth, our eyes are usually able to remain fixed on the space bar without much conscious effort. This is occurring because of constant communication between our inner ear and our eye muscles as our head is moving in space.

To get slightly more technical about how this works, we have special sensory organs called “semicircular canals” in the inner ear which serve as a biological gyroscope. As you turn your head in a given direction, fluid in these canals shifts in relation to your movement. The shifting of this fluid activates specialized neurons that in turn activate other neurons to get the information of how you are turning from the ear, to the cerebellum, to the muscles that control the eye. However, there are circumstances where this line of communication may become overwhelmed or disrupted. This disruption causes our eyes to move even though our heads are still. When this happens, we get nystagmus.

For example, here is a video of someone experiencing the vestibulo-ocular reflex while spinning in a chair and nystagmus after spinning in a chair. In this instance, nystagmus happens when the person stops spinning in the chair because the fluid in the inner ear continues moving for a short time even though the head has stopped.

women is looking into the camera, her eyes show shee is looking to the side.
As seen in the video, nystagmus can cause uncontrollable eye movement after head movement has already stopped. Photo used under license by Olena Yakobchuk/

Ataxia, the loss of coordinated movement, is caused by degeneration of the cerebellum. One of the main roles of the cerebellum is as an integration center for how we use incoming sensory information (touch, sight, balance, etc.) to direct how we move in space. Thus, we see that as ataxia worsens, complex voluntary movements like walking become harder to control. This can also disrupt how reflexes using balance and head movement, like the vestibulo-ocular reflex, work. As one’s head moves, the information on how the head is moving initially goes to a specific area of the cerebellum which then tells the eye muscles how to move.

When the cerebellar Purkinje cells of that area stop working properly, this channel of communication becomes overactive. The eye muscles begin to move sporadically as though the head was moving or swivelling even though it is staying still. This is an important symptom to address in patients with ataxia. Nystagmus disrupts sight and is tied to secondary symptoms such as dizziness and nausea. This combination of symptoms severely impedes a person’s independence and reduces their quality of life.

If you would like to learn more about nystagmus, take a look at these resources by Johns Hopkins and the American Academy of Ophthalmology.

Snapshot written by Carrie Sheeler and edited by Dr. Siddharth Nath.

Terapia génica lentiviral en ratones SCA3: Seguridad a largo plazo

Escrito por la Dra. Ambika Tewari Editado por la Dra. Hayley McLoughlin. Publicado inicialmente en el 6 de agosto de 2021. Traducción al español fueron hechas por FEDAES.

La expresión lentiviral de un ARNhc contra ataxina-3 fue bien tolerada y no produjo efectos adversos medibles en ratones de tipo salvaje.

La evaluación del perfil de seguridad es un paso necesario y crucial para calificar una terapia para su uso en pacientes. La terapia génica es una técnica experimental que ha demostrado un enorme progreso en el tratamiento o la reversión de una enfermedad, específicamente los trastornos monogénicos.

Es importante investigar con detenimiento la seguridad y la tolerancia de la terapia génica para evaluar su idoneidad para los ensayos clínicos. Las herramientas de terapia génica se pueden utilizar de diferentes maneras para lograr el mismo efecto terapéutico: el gen defectuoso se puede reemplazar con una copia sana, el gen mutado se puede reparar o la copia mutante del gen se puede silenciar.

La ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3) o enfermedad de Machado-Joseph (MJD) causa una pérdida progresiva de neuronas en la médula espinal y en varias regiones del cerebro. Esto incluye el cerebelo, tronco encefálico, cuerpo estriado y sustancia negra. Estas neuronas tienen funciones cruciales. Sin estas neuronas, los pacientes experimentan descoordinación motora, pérdida del equilibrio y, en casos graves, muerte prematura.

Si bien se sigue logrando un gran progreso en la comprensión de cómo una mutación en un solo gen, Ataxin-3, causa los síntomas de SCA3, todavía no existe un tratamiento para detener la progresión de la enfermedad. Como trastorno monogénico, SCA3, al igual que otras ataxias espinocerebelosas (SCA), es un candidato prometedor para la terapia génica. Si bien aún no existen terapias génicas aprobadas para la SCA, existen varios laboratorios de investigación y empresas que trabajan para lograr este objetivo.

An artist's drawing of scientists standing infront of a giant piece of DNA and drugs
Este es un momento verdaderamente emocionante para la terapia génica, pero también es importante mantener la seguridad de los pacientes como una prioridad absoluta. Foto utilizada bajo licencia por Visual Generation / .

Los investigadores de este estudio han estado trabajando en la terapia génica para SCA3 desde 2008. Han investigado cómo la terapia génica podría ofrecer protección contra una mayor disminución, en varios modelos de células y ratones de SCA3. Utilizaron un enfoque en el que disminuyeron los niveles del gen Ataxin-3 mutante mientras dejaban intacto el gen Ataxin-3 normal. Esto se conoce como focalización específica de alelos. Demostraron que utilizando esta técnica, podrían reducir significativamente los cambios de comportamiento y neuropatológicos que ocurren en ratones SCA3. Los ratones tratados con la terapia génica mostraron mejoras en su equilibrio y coordinación motora.

La terapia génica en su forma más básica involucra dos componentes, el gen que reemplazará o eliminará el gen enfermo y un vector que transportará este nuevo gen a su sitio de acción. Los vectores más comúnmente utilizados en la actualidad son los virus adenoasociados (AAV) seguidos por los retrovirus. Estos virus se han diseñado específicamente para llevar a su pasajero a la ubicación especificada. Si bien ambos vectores han pasado por varios años de pruebas preclínicas y clínicas para numerosos candidatos a terapia génica, quedan preguntas sobre su seguridad. (1) ¿El producto de terapia génica continúa expresándose en el área objetivo a largo plazo? (2) Si hay expresión a largo plazo, ¿causa algún efecto adverso mensurable en el área objetivo? (3) ¿La expresión a largo plazo afecta el funcionamiento normal de las células / órganos diana?

En este estudio actual, los investigadores probaron sistemáticamente la seguridad de reducir los niveles de Ataxin-3 mutante específicamente en el cuerpo estriado de ratones adultos de tipo salvaje. El gen, un ARN en horquilla corto (ARNhc) que reduce el nivel de la proteína ataxina-3 mutante, se empaquetó en un vector. El vector utilizado en este estudio es un lentivirus. Este es un tipo de retrovirus que infecta las células que no se dividen, como las neuronas del cerebro. Por lo tanto, cuando el vector lentivirus se inyecta en el cerebro, transporta su carga de ARNhc a las neuronas.

Como control experimental, este estudio utilizó tanto ratones que no fueron inyectados como ratones inyectados con una sustancia inerte en las mismas dos ubicaciones que el shRNA. Dado que los ratones de tipo salvaje no expresan ataxina-3 mutada, este estudio solo analiza los efectos a largo plazo de expresar el lentivirus con el ARNhc.

En tres puntos de tiempo diferentes (2, 8 y 20 semanas después de la inyección o administración del vector y su carga de ARNhc) se sacrificaron los ratones. Luego, se recolectaron y analizaron sus cerebros. Una característica importante de cualquier producto de terapia génica es su perfil de expresión. Esto incluye información como su distribución tisular hasta la duración de su expresión. El ARNhc contra la ataxina-3 mutante contenía un informador. Este informe permitiría identificar cualquier célula con ARNhc al final del estudio en vida. Los cerebros se seccionaron en rodajas muy delgadas para que las proteínas específicas de las células pudieran marcarse con el uso de anticuerpos. A las 2 semanas, algunas células expresaron la proteína informadora, y la expresión aumentó progresivamente a las 8 semanas e incluso más a las 20 semanas después de la entrega del gen. Estos datos mostraron una expresión estable y a largo plazo del ARNhc.

Una preocupación en la terapia génica es si la expresión a largo plazo del gen puede inducir consecuencias desfavorables para las células del cerebro. Usando anticuerpos para marcar las proteínas neuronales, los autores encontraron que, si bien 2 semanas después de la inyección había una pérdida clara de neuronas en el lugar de la inyección, en los puntos de tiempo posteriores, esta pérdida ya no era aparente. Los autores del estudio propusieron que esta recuperación podría deberse al nacimiento de nuevas neuronas y / o al proceso de brote neuronal donde las neuronas generan ramas adicionales que hacen contacto con las neuronas vecinas.

Un factor limitante importante para la terapia génica es la respuesta inmune del huésped, que se activa cuando el cuerpo ve al nuevo vector como un invasor extraño. En este estudio, los investigadores observaron señales inflamatorias en el cerebro. La microglía y los astrocitos son dos tipos de células en el cerebro que se activan tras una lesión e inflamación. La actividad astrocítica y microglial aumentó poco después de la inyección solo en animales donde se inyectó el ARNhc contra la ataxina-3 mutante. A las 8 y 20 semanas, sus niveles volvieron a los niveles observados en los ratones no inyectados. Un tipo especial de proteínas inflamatorias, conocidas como citocinas, se elevaron después de la inyección, pero también volvieron a los niveles de control a las 20 semanas. Juntos, los resultados mostraron que incluso cuando la inflamación se desencadenó al principio del curso de la terapia, se disipó,

Este fue un estudio cuidadosamente realizado para evaluar el perfil de seguridad de un candidato a terapia génica para SCA3. En su estudio anterior de prueba de concepto, los autores demostraron que la reducción de los niveles de Ataxin-3 mutante mejoró varias características anormales en modelos de ratón SCA3. Este estudio actual muestra que el uso de este agente terapéutico en ratones de tipo salvaje es seguro hasta 20 semanas después de la administración de la terapia génica. Si bien este estudio utilizó una inyección localizada del agente de terapia génica solo en el cuerpo estriado, varias regiones del cerebro se ven afectadas en SCA3. Es necesario un estudio adicional que utilice una ruta de administración que se dirija a múltiples regiones del cerebro para evaluar el perfil de seguridad.

Son necesarios estudios futuros para caracterizar el perfil de expresión y la seguridad en primates no humanos. La vía de administración sería similar a la de los pacientes humanos, lo que permitiría que los resultados fueran más traducibles para ensayos clínicos. Este es un momento verdaderamente emocionante para la terapia génica, pero también es importante mantener la seguridad de los pacientes como una prioridad absoluta.

Términos clave

Gen: una unidad de la herencia que contiene nuestro ADN, el código que controla el desarrollo y la función de nuestro cuerpo.

Monogénico: trastorno o enfermedad involucrada o controlada por un solo gen.

Vector: un modo de transporte para llevar material genético extraño a otra célula.

ARN: ácido nucleico que transporta instrucciones del ADN para producir proteínas.

ARN en horquilla corta: un tipo de ARN plegado en una estructura en horquilla que puede apuntar a los genes y silenciarlos.

Declaración de conflicto de intereses

El autor y el editor declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Cita del artículo revisado

Nóbrega, C, et al. RNA interference therapy for Machado-Joseph Disease: Long-term safety profile of lentiviral vectors encoding short hairpin RNAs targeting mutant Ataxin-3. Human Gene Therapy, 2019. 30:7

“Expanding” the therapeutic promise for SCA1

Written by Dr. Judit M Perez Ortiz Edited by Dr. Maria do Carmo Costa

A druggable target in Spinocerebellar Ataxia type 1 (SCA1) shows promise in treating cerebellar and non-cerebellar aspects of disease.

Spinocerebellar Ataxia type 1 (SCA1) is a neurodegenerative disease that typically starts with coordination difficulties (ataxia) in mid- to late-adulthood, worsens over time, and shortens life expectancy. SCA1 runs in families, as it is caused by a genetic mutation in a gene called Ataxin-1. The gene’s instructions make a protein conveniently also termed “ataxin-1”. Healthy ataxin-1 is important in orchestrating important processes in brain cells. 

In SCA1, mutant ataxin-1 drives disease by affecting these important cellular processes. In patients with SCA1, their ataxin-1 protein has a polyglutamine repeat expansion mutation that makes the protein behave in toxic ways. The disarray caused by mutant ataxin-1 protein slowly deteriorates and ultimately compromises the health of the brain areas involved. Research on this topic is very rich and increasingly exciting. SCA1 treatments under investigation explore different strategies to minimize the insult caused by mutant ataxin-1.

New work by Nitschke and colleagues takes previous efforts a step further towards this goal by delving deeper into the promises and limitations of an exciting therapeutic “angle” in the ataxin-1 protein itself.

Experimental mice are placed on the rotating rod to animal test in the Laboratory
Research in SCA1 mice shows preventing S776 phosphorylation improved muscle strength, respiratory function, and prolonged lifespan. Photo used under license by unoL/
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