La huntingtine: un nouvel acteur dans l’arsenal de la réparation de l’ADN

Écrit par Dr. Ambika Tewari, Edité par Dr. Mónica Bañez-Coronel, Traduction française par: L’Association Alatax, Publication initiale: 22 novembre 2019

Des mutations dans la protéine huntingtine altèrent la réparation de l’ADN, causant des dommages importants à l’ADN et une expression génétique modifiée.

Notre génome regroupe l’intégralité de notre matériel génétique, qui contient les instructions pour fabriquer les protéines essentielles à tous les processus de l’organisme. Chaque cellule de notre corps, des cellules de la peau qui constituent une barrière de protection essentielle, des cellules immunitaires qui nous protègent des espèces envahissantes et des cellules du cerveau qui nous permettent de percevoir et de communiquer avec le monde contient du matériel génétique. Au début du développement de chaque espèce de mammifère, il existe une prolifération massive de cellules qui permet le développement d’un embryon au stade une cellule à un corps fonctionnel contenant des trillions de cellules. Pour que ce processus se déroule de manière efficace et fiable, les instructions contenues dans notre matériel génétique doivent être transmises avec précision pendant la division cellulaire et son intégrité maintenue pendant toute la durée de vie de la cellule afin de garantir son bon fonctionnement.

De nombreux obstacles entravent la séquence complexe et hautement orchestrée d’événements au cours du développement et du vieillissement, provoquant des altérations pouvant entraîner un dysfonctionnement cellulaire et une maladie. Les sources de dommages à l’ADN internes et externes bombardent constamment le génome. Les rayonnements ultraviolets et l’exposition à des agents chimiques sont des exemples de sources externes, tandis que les sources internes incluent les processus cellulaires pouvant découler, par exemple, des sous-produits réactifs du métabolisme.

Heureusement, la nature a mis au point un groupe spécial de protéines, appelées protéines de réparation et de réparation de l’ADN, qui permettent aux détecteurs de détecter les messages erronés. Ces protéines spécialisées garantissent que les dommages aux molécules d’ADN qui codent nos informations génétiques ne sont pas transmis à la nouvelle génération de cellules lors de la division cellulaire ou lors de l’expression de nos gènes, protégeant ainsi notre génome. De nombreux troubles génétiques sont causés par des mutations du matériel génétique. Cela conduit à un ARN ou une protéine dysfonctionnel avec peu ou pas de fonction (perte de fonction) ou à un ARN ou une protéine avec une fonction entièrement nouvelle (gain de fonction). Étant donné que les protéines de réparation de l’ADN jouent un rôle crucial dans l’identification et le ciblage des erreurs commises dans le message, il va de soi que toute altération du processus de réparation de l’ADN pourrait conduire à une maladie. Dans cette étude, Rui Gao et ses collègues, par le biais d’une vaste collaboration, ont cherché à comprendre le lien qui existe entre la réparation de l’ADN modifiée et la maladie de Huntington.

 

Un dessin de molécules d'ADN bleues.
Un dessin de molécules d’ADN.

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Snapshot: What are single nucleotide polymorphisms (SNPs)?

It’s in our DNA

If you were to unravel the tightly wound packages of our genome known as chromosomes, you would find long strings of DNA. The strings are made up of only four different building blocks, compounds abbreviated as adenine (A), thymine (T), guanine (G) and cytosine (C). Picture a ridiculously long hospital baby bracelet made only of beads bearing the letters A, T, C, and G.

handmade bead bracelet. Each bead has either "A", "T", "C", or "G" on it. It represents the genetic code that is DNA.
Bead bracelet of A, T, G, and C bead. Image courtesy of Tamara Maiuri.

Our genes are simply stretches along the string of DNA–regions where the order of the compound “beads” is especially important. Genes are the blueprints that code for all the materials needed by our cells. Changes in the order of the building blocks (or, in the case of many spinocerebellar ataxias (SCAs), the addition of too many C-A-Gs), can result in faulty gene products, which can cause disease.

But we can’t all be walking around with identical DNA sequences, like an army of clones! What makes us different? One difference is the small, less consequential changes in the order of the building blocks: variations that usually occur in regions of the DNA between genes, which aren’t critical to gene function.

One such type of variation is called a single nucleotide polymorphism (SNP, pronounced “snip”). Nucleotide is the scientific name for the A, T, C, and G compounds. Polymorphism derives from poly (many) and morph (forms). So a SNP is a change at a single position in the DNA, for example from an A to a C.

Why are SNPs important?

SNPs have been hugely beneficial in helping scientists figure out which genes are linked to disease by acting as biological markers that track with disease genes within families. They may also play a role in therapeutic strategies to lower disease-causing proteins such as the Ataxin proteins that cause some SCAs. SCAsource has previously covered ASO therapy and the clinical trials happening for Huntington’s disease. How can SNPs help with ASO therapies?

ASO therapies are based on the idea of blocking toxic protein production from the inherited disease gene, or “shooting the messenger”. The trouble with this strategy is that everyone actually has two copies of each gene in the genome: one from Mom and one from Dad. Sometimes we don’t necessarily want to block both copies because these genes, when functioning normally, have essential jobs to do in the cell. The ideal situation would then be to block the production of the toxic copy and leave the good copy alone.

For most SCAs, the toxicity comes from the expanded CAG region of the gene. So why not target the extra CAGs? The main problem is that a handful of other genes also have stretches of CAGs. So the drug would have off-target effects. But SNPs lying close to a disease gene are usually inherited along with it. These SNP sites can be targeted by ASO drugs, allowing the drugs to hone in on the toxic copy. The drawback is that these drugs wouldn’t work for people who don’t have the right SNP attached to their disease gene (or who have the same SNP on both copies of the gene).

In summary, just as SNPs tracking with a disease gene helped identify the causes of many genetic diseases, they may also help in their treatment. Vive la difference!

If you would like to learn more about Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs), take a look at these resources by the Encyclopedia Brittanica and National Human Genome Research Institute.

Snapshot written by Dr. Tamara Maiuri and edited by Dr. Hayley McLoughlin.

Concevoir une stratégie thérapeutique unique pour traiter plusieurs types d’ataxie spinocérébelleuse

Écrit par Dr David Bushart, Édité par Dr Hayley McLoughlin, Traduction française par: L’Association Alatax, Publication initiale: 3 janvier 2020

Une stratégie de traitement nouvellement proposée pourrait être efficace contre plusieurs formes d’ataxie spinocérébelleuse et d’autres troubles associés aux répétitions CAG.

Lors de la réception d’un diagnostic initial d’ataxie spinocérébelleuse (SCA), un essaim de questions peut pénétrer dans l’esprit du patient. Bon nombre de ces questions porteront probablement sur la façon de gérer et de traiter leur maladie. Quels traitements sont actuellement disponibles pour traiter la SCA? Que puis-je faire pour réduire les symptômes? Le SCA a-t-il un remède, et sinon, les chercheurs sont-ils sur le point d’en trouver un ?

Les patients et les membres de la famille qui lisent SCASource peuvent être en mesure de répondre à certaines de ces questions.

Bien que les scientifiques soient conscients de certaines des causes génétiques sous-jacentes de la SCA et que les patients puissent grandement bénéficier de l’exercice et de la physiothérapie, il n’existe malheureusement aucune thérapie médicamenteuse actuelle qui puisse traiter efficacement ces maladies.

Cependant, c’est une période très excitante dans la recherche sur les SCA, car les chercheurs travaillent dur pour développer de nouvelles stratégies de traitement pour plusieurs des SCA les plus courants. Beaucoup de ces thérapies nouvellement proposées sont spécialisées pour traiter un sous-type génétique spécifique de SCA (par exemple SCA1, SCA3, etc.), ce qui permettrait à ces thérapies d’être très spécifiques. Cependant, ces efforts spécialisés soulèvent une autre question : serait-il possible de traiter différents types de SCA avec la même stratégie thérapeutique ?

sketch of a human brain and spinal cord across a blue background
Croquis de l’artiste d’un cerveau humain. Image reproduite avec l’aimable autorisation de Pixabay.

C’est précisément ce que les chercheurs ont voulu déterminer dans une étude récente, rédigée par Eleni Kourkouta et ses collègues. Ce groupe de chercheurs a utilisé une technologie appelée oligonucléotides antisens (souvent en abrégé ASO, ou AON), pour se demander si un seul ASO pourrait être utilisé pour traiter plusieurs troubles neurologiques qui ont différentes causes sous-jacentes. Actuellement, la plupart des technologies ASO dépendent de notre capacité à cibler sélectivement des gènes spécifiques causant des maladies, ce qui permet à l’ASO de reconnaître et d’agir uniquement sur le gène spécifique qui cause l’ataxie. Une fois reconnus, ces ASO peuvent recruter des machines cellulaires qui abaissent les niveaux d’ARN du gène pathogène, limitant ainsi considérablement la quantité de protéines pathogènes produites (en savoir plus dans notre aperçu de l’ARN, qu’est-ce que l’ARN?). Cette stratégie a le potentiel d’être très efficace pour traiter les SCA associés à l’expansion de la polyglutamine (polyQ).

Cependant, le type de technologie ASO décrit ci-dessus n’est pas le seul moyen de réduire les niveaux des protéines pathogènes dans SCA. Dans cet article, Kourkouta et ses collègues utilisent un type différent d’ASO avec un mécanisme d’action différent, ce qui réduit également les niveaux de la protéine pathogène dans deux SCA différents.

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Rare Disease Day 2020

Today marks Rare Disease Day, which aims to raise awareness for the 300 million people around the world who live with rare diseases. Spinocerebellar ataxia, Friedreich’s Ataxia, and ARSACS are just a few of the of over 6000 rare diseases that have been identified.

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Image courtesy of RareDiseaseDay.org.

The main goal of raising awareness of Rare Disease Day is to achieve equity for people living with rare diseases. By their nature, people living with rare diseases can run into a number of barriers in health care systems designed for common diseases.  This includes access to diagnosis, ongoing care, and treatment. Folks can also face discrimination when attending school or at work.

Today is a call to action for people with rare diseases to have equal opportunities in work and social life, as well as access to health care and treatment.

Text that reads: "Rare disease currently affect 5% of the worldwide population. Source: Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. #RareDiseaseDay"
Image courtesy of RareDiseaseDay.org

For more information, including milestones in achieving equity, actions you can take to advocate for equity, and a list of events occurring worldwide, visit RareDiseaseDay.org.

Working with cerebellar ataxia

Written by Dr. David Bushart Edited by Dr. Sriram Jayabal

How can employment be made more accessible for ataxia patients? What barriers exist? A study of workers and non-workers with ataxia analyzes the benefit of employment, as well as how to reduce risk of injury.

A job can often become part of a person’s identity. When people meet for the first time, one of the first questions that often comes up is “what do you do for work?” While this question can be harmless, it can also be frustrating to non-workers, particularly to those who are actively looking for employment. This may include some patients with cerebellar ataxia.

It can be difficult to manage disease symptoms alongside the stress of a job. However, some patients may find that including a job as part of their routine can be helpful for physical and mental wellness. In these cases, it is important for ataxia patients to have access to fair employment. Despite these benefits, finding a job can prove quite challenging, and unfortunately, ignorant assumptions about the capabilities of workers with ataxia may make finding employment even harder. How can employment be made more accessible to ataxia patients who wish to work?

two people shaking bands over a business agreement
Photo by fauxels on Pexels.com

Determining the work capabilities of ataxia patients

Helping ataxia patients find work might have a significant benefit on their overall quality-of-life. Researchers in Italy designed a study to get a better idea about the capabilities of workers with ataxia and the barriers to employment that they face. The research team, led by Alberto Ranavolo, interviewed both workers and non-workers with ataxia. Importantly, the patients interviewed for this study had been diagnosed with different types of ataxia, including dominantly-inherited ataxias, Friedrich’s ataxia, and other ataxias with unknown causes. Within this group, 24 were currently workers and 58 were non-workers at the time of the study. This allowed the researchers to determine how characteristics such as age, gender, education, and duration of symptoms might impact the ability to work.

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