Snapshot: What are Caenorhabditis elegans models?

What are C. elegans?

If you read the title of this article and had no idea what Caenorhabditis elegans are, you are not alone! Caenorhabditis elegans, more commonly known as C. elegans, are microscopic worms that typically grow up to 1 mm in length. C. elegans are naturally found worldwide in soil where there is rotting vegetation. If you are feeling brave, you can try to locate them in your household compost! Although these worms are less familiar to the general public, C. elegans are well known to scientists, since studying these tiny worms has taught us a lot about human disease.

Why are C. elegans used as a model system?

C. elegans were first isolated in 1900 and, since the late 1960s, have been used to “model” human disease. This is because C. elegans and humans share some common physiological features and have a significant overlap in their genetic codes. SCAsource previously published a Snapshot on mouse models, which are widely used in ataxia research,. Although C. elegans are not used as widely in ataxia research, there are many advantages to using C. elegans as a model system:

  • C. elegans are inexpensive to maintain, allowing for the screening of thousands of drugs at a relatively low cost. Once administered, scientists can study the drugs’ effects on C. elegans movement, development, and nervous system function.
  • C. elegans are easy to grow in the laboratory.
  • C. elegans are self-fertilizing hermaphrodites, meaning that they can reproduce without a sexual partner. A single hermaphrodite can produce 300-350 offspring over a 3-day period, allowing scientists to easily study a large number of worms that have the same genetic characteristics.
  • Scientists can easily manipulate the genome of C. elegans to study many human diseases.
  • Because C. elegans are transparent, their internal organs, including the nervous system, can be imaged without dissection.

How can C. elegans be used to study neurodegeneration?

The nervous system of a C. elegans is made up of a few hundred neurons, which is relatively simple compared to the human brain (which contains about 86 billion neurons). Because of this simplicity, scientists have used C. elegans to develop models for several neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s, Parkinson’s, Friedreich’s ataxia and, more recently, spinocerebellar ataxia type III (SCA3). The SCA3 C. elegans model was developed by a research group in Portugal led by Dr. Patrícia Maciel, and it is the first of its kind in the spinocerebellar ataxia field. These worms express the human SCA3-causing protein in all their neurons, resulting in adult-onset motor dysfunction that resembles what we see in SCA3 patients.

a microscope image of neurons in two c. elegans worms. One is a smooth, healthy neuron. One has a damaged neuron that has a break in it.
A microscopy image of C. elegans neurons coloured green. Image courtesy of Kim Pho.

Neurodegeneration (damage/death of neurons) in C. elegans is monitored by tagging neurons with a marker that shines green under a specific type of light. The health of neurons is then assessed, making it possible to determine if neurodegeneration has occurred. The image above shows a healthy C. elegans neuron on the left, which appears intact, compared to a damaged C. elegans neuron on the right, which has a break (white arrowhead). Being able to distinguish between healthy and damaged neurons in C. elegans is very useful, as scientists can use this tool to test different ways of repairing or protecting neurons. If scientists are able to slow or prevent neurodegeneration in C. elegans, there is potential that such a discovery could eventually help treat human neurodegeneration, as well.

I hope this short summary has shown you that there is a massive amount of scientific potential in these tiny worms! Understanding the biology of C. elegans provides insight into human biology, like how neurodegeneration occurs and what we can do to stop it.

If you would like to learn more about C. elegans model systems, take a look at WormBook, Wormbase, and WormAtlas.

Thank you to Kim Pho from Dr. Lesley MacNeil’s lab at McMaster University for providing the fluorescent images of C. elegans neurons.

Snapshot written by Katie Graham and edited by Dr. Lesley MacNeil.

Aperçu Rapide: Que signifie le succès dans les essais cliniques avec des oligonucléotides antisens (ASO) ?

La recherche avance rapidement pour traiter les troubles neurologiques héréditaires de tous types, y compris les ataxies spinocérébelleuses. SCAsource a déjà étudié la science derrière la thérapie ASO. Ces maladies partagent une théorie commune selon laquelle la mutation de l’ADN conduit à la formation d’une protéine altérée qui est toxique. La thérapie ASO est destinée à arrêter la formation de la protéine toxique en « tirant sur le messager ».

Qu’est-ce qui est impliqué dans ces essais cliniques?

Pour voir ce qui pourrait arriver dans les essais cliniques d’ataxie, regardons les essais d’ASO qui se déroulent actuellement dans les maladies polyglutamines apparentées. Dans la maladie de Huntington (HD), deux programmes sont actuellement en cours d’essais cliniques. Les autorités réglementaires considèrent les ASO comme des médicaments et exigent que le produit soit à la fois sûr et efficace chez les patients.

Les ASO ne peuvent pas être administrés sous forme de pilules et ils sont actuellement injectés dans le liquide céphalo-rachidien. C’est ce qu’on appelle l’administration intrathécale pour obtenir le médicament directement dans l’espace liquide où il peut retourner dans le cerveau. Les patients des études de phase 1 en HD sont invités à effectuer jusqu’à 7 injections et un programme de phase 3 nécessite des injections tous les deux mois pendant 2 ans. Cela implique un grand engagement envers l’étude et demande beaucoup aux patients et à leurs familles.

La seule étude publiée en double aveugle de phase 1 contrôlée contre placebo en HD (Tabrizi et al., New England Journal of Medicine, 2019) a identifié qu’une série de 4 injections étaient sans danger. Ils ont mesuré les changements de la « mauvaise » protéine dans le liquide céphalo-rachidien comme une preuve de concept que les ASO pourraient abaisser les niveaux de protéines. La bonne nouvelle, c’est qu’ils ont constaté une réduction liée à la dose de cette protéine d’environ 40%. Les patients de cette étude se sont vu proposer des injections mensuelles « en ouvert », ce qui a montré une réduction de 60 % de la protéine anormale selon une présentation récente. Les extensions en ouvert sont lorsque les patients peuvent continuer à prendre un médicament après la fin de la période d’essai clinique.

docteur en blouses bleues et une blouse blanche tenant un stéthoscope. Ils sont de côté, donc seul leur corps peut être vu, sans leur visage.
À quoi ressembleront les essais cliniques d’ataxie impliquant des ASO à l’avenir? À quoi ressemblera le succès?

Alors, que signifie le succès ?

Les études de phase 3 actuellement en cours dans la MH sont conçues pour voir s’il y a un ralentissement de la progression de la maladie. Ceci est mesuré en évaluant le changement des symptômes moteurs, cognitifs et comportementaux au fil du temps. Les changements se produisent lentement en HD et SCA. Par conséquent, un grand nombre de patients sont nécessaires sur une période d’étude relativement longue.

En fin de compte, une étude réussie qui montre un ralentissement de la progression de la maladie signifie probablement que les patients ne connaîtront aucune amélioration évidente pendant le traitement et qu’ils continueront à présenter des symptômes progressifs au fil du temps. Espérons que ce sera à un rythme plus lent par rapport au groupe placebo. Puisqu’il n’y a aucun traitement disponible pour SCA ou HD, ce sera le bienvenu. Il n’est en aucun cas considéré comme un remède ou susceptible d’arrêter la progression. Les vrais remèdes en médecine sont rares, où un remède est défini comme une maladie mettant fin aux médicaments.

Graphique des symptômes en fonction du temps. La ligne de "progression typique" présente plus de symptômes plus rapidement. La ligne «progression retardée après traitement potentiel» présente moins de symptômes, mais augmente toujours avec le temps.
Graphique expliquant comment un traitement ASO potentiel pourrait fonctionner à l’avenir. Bien que cela puisse ne pas faire disparaître complètement les symptômes, cela pourrait réduire la gravité des symptômes, le nombre de symptômes et / ou le délai d’apparition des premiers symptômes. Illustration de Celeste Suart.

Dans la communauté de la recherche HD, nous posons des questions qui incluent :

  1. Est-ce une bonne idée de réduire la bonne protéine qui fait partie de notre chimie cérébrale normale ? Dans l’étude de phase 3 actuelle, l’ASO réduit à la fois la « bonne » et la « mauvaise » protéine HD. Un autre programme de la phase 1 utilise un ASO qui ne fait que réduire la «mauvaise» protéine.
  2. Quel est le meilleur moment pour utiliser la thérapie ASO ? Étant donné que ces conditions sont associées à des dommages et à des pertes de cellules nerveuses, il est logique d’utiliser ces types de thérapie très tôt, avant même que les dommages ne surviennent. Cela signifie que les patients présentant des symptômes modérés ou avancés peuvent ne pas être de bons candidats pour le traitement par ASO.
  3. Devrions-nous envisager un traitement chez les personnes qui ont subi des tests génétiques prédictifs avant le début des symptômes ? Cette question est activement débattue, mais il est trop tôt pour en tenir compte. Nous devons montrer que les ASO sont sûrs et efficaces chez les patients symptomatiques. Nous devons avoir de bonnes mesures pour déterminer si les traitements fonctionnent. Les autorités réglementaires ont exigé des preuves que les traitements ont un effet positif sur la vie des patients. Cela peut être difficile à démontrer dans une courte étude. Nous devons considérer qu’il faut des décennies aux patients pour obtenir ces maladies: ralentir ou arrêter cela pourrait prendre aussi longtemps.

Nous ne pouvons trouver les réponses à ces questions que dans les essais cliniques. Ces essais visent à améliorer la qualité de vie des gens. Pour ce faire, nous avons besoin d’informations de vraies personnes atteintes de ces maladies, et pas seulement de modèles de maladie. Il s’agit d’un processus qui prendra du temps mais nous dira quelle approche est la plus prometteuse et mérite d’être poursuivie plus rapidement. Ainsi, les patients et les familles à ce stade sont tout aussi importants que les chercheurs en blouse de laboratoire travaillant ensemble pour traiter ces maladies.

Si vous souhaitez en savoir plus sur les essais cliniques, consultez cette ressource de la FDA ou notre précédent article sur le sujet.

Écrit par le Dr Mark Guttman, Édité par le Dr Ray Truant, Traduction française par: L’Association Alatax, Publication initiale: 13 décembre 2019

Aperçu Rapide: Qu’est-ce que l’ataxie récessive ?

Qu’est-ce qu’un trouble récessif ?

Un trouble récessif est un trouble qui a un mécanisme de maladie spécifique. Pour qu’un trouble récessif se produise, les deux copies du gène responsable doivent être mutées pour qu’un patient présente des symptômes. Les ataxies qui suivent ce mécanisme de la maladie sont connues sous le nom d’ataxie récessive. Cependant, le fait d’avoir une mutation dans une seule copie du gène n’entraîne pas de trouble. Comme les personnes ne possédant qu’une seule copie mutée du gène peuvent transmettre le gène défectueux, ces personnes sont connues comme étant des porteurs non affectés. Les ataxies récessives varient en symptômes et en gravité, mais sont liées par leur mécanisme pathologique. Bien qu’aucun des ataxies cérébelleuses spinocérébelleuses (ACS) ne soit récessif, il existe plusieurs types d’ataxies récessives, dont l’ataxie cérébelleuse récessive autosomique de type 1 et 2 (ARCA1 et ARCA2), l’ataxie spastique récessive autosomique de Charlevoix-Saguenay (ARSACS), l’Ataxie de Friedreich, et l’ataxie des telangiectasie de la région de l’Ataxia. Par exemple, l’ataxie de Friedreich est causée par une expansion répétée des trinucléotides dans le gène de la frataxine (FXN). Les personnes qui n’ont qu’une seule copie élargie du gène FXN ne présentent aucun symptôme, tandis que les personnes qui ont deux copies élargies du gène FXN sont affectées par l’ataxie de Friedreich.

Comment les ataxies récessives sont-elles héritées ?

Pour chaque gène de notre corps, nous en avons deux copies, l’une héritée de notre mère et l’autre de notre père. Les deux parents d’une personne atteinte doivent avoir au moins une copie de la mutation pour qu’un enfant naisse avec un trouble récessif. Si les deux parents ne sont pas porteurs de la maladie, chaque enfant aura 1 chance sur 4 d’en être atteint.

Pour un patient atteint d’ataxie récessive, les chances d’avoir un enfant atteint du même trouble sont faibles. Pour qu’un patient transmette la maladie, son conjoint doit avoir au moins une copie mutée du gène responsable. Dans le cas où le conjoint d’un patient est porteur, les enfants ont une chance égale d’être porteurs non affectés ou d’être affectés par la maladie. Cependant, les taux de porteurs de l’ataxie sont faibles dans la population, ce qui rend peu probable que le conjoint d’un patient soit également porteur de la mutation ataxique.

Image montrant les chances statistiques que deux parents porteurs non infectés transmettent un gène muté (25% enfant non affecté, 50% enfant porteur, 25% enfant affecté) ou un parent et porteur non affecté affecté (50% enfant porteur, 50% enfant affecté)
Comment les troubles récessifs sont héréditaires. Image d’Eder Xhako, créée avec BioRender

Comment un patient peut-il éviter de transmettre un trouble récessif à ses enfants ?

Généralement, lorsqu’un patient atteint d’ataxie récessive transmet la maladie à ses enfants, son conjoint est un porteur non affecté. Si vous êtes un patient atteint d’une forme d’ataxie récessive et que vous songez à avoir des enfants, votre conjoint peut subir un test de dépistage du porteur pour savoir s’il est porteur de la même ataxie récessive. Cela déterminera la probabilité que l’ataxie récessive soit transmise à vos enfants. S’il est établi que le conjoint est porteur, des options comme la FIV avec dépistage embryonnaire peuvent aider les patientes à prévenir la transmission de l’ataxie récessive à leurs enfants.

Si vous souhaitez en savoir plus sur les expansions répétées de trinucléotides, vous pouvez jeter un coup d’œil à notre dernier article sur l’expansion de la polyglutamine.

Si vous souhaitez en savoir plus sur le dépistage des porteurs et des embryons, jetez un coup d’œil à ces ressources du American College of Obstetricians & Gynecologists and Integrated Genetics.

Écrit par Eder Xhako, Édité par Larissa Nitschke. Traduction française par: L’Association Alatax, Publication initiale: 29 novembre 2019.

Aperçu Rapide: Qu’est-ce que l’imagerie par résonance magnétique (IRM) ? A quoi sert elle dans l’Ataxie ?

Qu’est-ce que c’est?

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est un type de technologie utilisé pour prendre des photos détaillées du corps. Il est couramment utilisé pour détecter des anomalies dans le corps, diagnostiquer des maladies et surveiller régulièrement les patients en cours de traitement. Il peut générer des images tridimensionnelles de tissus non osseux, tels que le cerveau. Les procédures d’IRM sont non invasives, nécessitent une préparation minimale et ne sont pas associées à des risques pour la santé, car elles n’utilisent pas de types de rayonnement nocifs tels que les rayons X.

Comment ça marche?

Les tissus humains contiennent de l’eau, qui contient de très petites particules appelées protons qui se comportent comme de minuscules aimants. Un appareil d’IRM utilise de gros aimants puissants pour générer un champ magnétique qui peut modifier la rotation de ces particules dans votre corps, ce qui les aligne sur le champ magnétique. Des ondes radio non nuisibles sont ensuite émises par le patient, modifiant ainsi la direction de ces particules, de sorte qu’elles ne sont plus alignées sur le champ magnétique. Les ondes radio sont alors désactivées et les particules peuvent alors se réaligner avec le champ magnétique. Différents types de tissus et de structures dans le corps auront des particules qui se ré-alignent différemment, ce qui peut être détecté par la machine pour générer une image détaillée en noir et blanc de la zone balayée du corps. En plus de ces informations structurelles, les analyses IRM peuvent fournir des informations sur la manière dont le cerveau est câblé, les niveaux de produits chimiques importants, le flux sanguin, le métabolisme et les fonctions cérébrales en acquérant des informations différemment avec le même appareil.

Vue 3D d'un cerveau humain entier prise par IRM, sous deux angles.
Vue 3D d’un cerveau humain entier prise par 7 Tesla IRM. Photo offerte gracieusement par B.L. Edlow et al, bioRxiv, 2019

Comment se préparer pour une IRM ?

Étant donné que l’IRM utilise un gros aimant, les appareils électroniques et les objets métalliques, tels que les lunettes et les bijoux, doivent être retirés. Aucune autre préparation n’est généralement requise pour l’analyse. Les patients doivent rester immobiles pour générer une image claire. Les patients n’ont pas besoin d’être sous sédation, sauf s’ils ont du mal à rester allongés pendant l’intervention. Les examens d’IRM obtenus à des fins de recherche n’utilisent pas l’anesthésie pour éviter des risques inutiles aux participants à la recherche.

Que se passe-t-il lors d’une IRM?

Le patient s’allonge sur une table qui se déplacera dans la chambre en forme de tunnel. Le patient est généralement réveillé et restera dans la chambre après plusieurs analyses (environ 30 à 60 minutes). Au fur et à mesure de la numérisation, il y a souvent des bruits mécaniques forts. Des bouchons d’oreilles sont donc fournis pour la protection. Certains patients peuvent souffrir de claustrophobie ou être dérangés par les bruits. En vous familiarisant davantage avec la procédure, en écoutant de la musique ou en fermant les yeux, vous pourrez soulager l’inconfort pendant le scan.

Que recherchent les médecins chez les patients atteints d’une Ataxie spinocérébelleuse (SCA) ?

Les examens IRM sont souvent utilisés pour imager le cerveau afin de détecter les signes d’ataxie spinocérébelleuse (SCA), en particulier dans une région du cerveau appelée cervelet. Le SCA est associé à la perte de cellules cérébrales et se traduit par une réduction du volume de tissu cérébral dans l’image IRM.

Si vous souhaitez en savoir plus sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM), jetez un œil à ces ressources de l’IRM Québec et de l’Université Laval.

Plus de ressources sur l’IRM en anglais peuvent être trouvées aux National Institutes of Health et à la Mayo Clinic.

Écrit par Dr. Claudia Hung, Édité par Dr. Gülin Öz, Traduction française par: L’Association Alatax, Publication initiale: 15 novembre 2019.

Snapshot: What are mitochondria?

Every organ in our body requires a constant supply of energy to function. Our brain and muscles, for instance, need energy to perform tasks such as thinking, walking, and running. The major energy generators in our cells are compartmentalized machines known as “mitochondria.” Mitochondria rely on a series of biochemical steps (collectively referred to as “cellular respiration”) to create ATP (adenosine triphosphate), which is used throughout the cell as a common currency for energy-dependent processes. Almost all cellular processes require ATP, making it a critical part of cellular health and survival.

When we eat, our food gets broken down into nutrients such as proteins, fats, and sugars. In the mitochondria, these nutrients are processed further to generate molecules of ATP. You may have heard mitochondria referred to “the powerhouses of the cell” for their role in producing ATP – because the cell uses energy nearly exclusively in the form of ATP, mitochondria are the major fuel source for our bodies. Some cells, like brain and muscle cells, require much more energy, and therefore contain many more mitochondria than cells that are less active. Additionally, the need for mitochondria can change in different parts of the body depending on energy demands. For example, a new exercise regime can change the number and activity of mitochondria in muscle cells.

 

cartoon of a mitochondria
Cartoon of mitochondria with its different features labeled. Image courtesy of Wikimedia

Mitochondria are classically represented as oval-shaped, but that’s not always the case: they can have a shape anywhere from a long tube to a small sphere. Mitochondrial contents are held in by two separate layers or “membranes”. The inner membrane is dotted with several proteins that perform complex chemical reactions (known collectively as “oxidative phosphorylation”) to turn the broken-down nutrients of our food into ATP. An important feature of the inner membrane is that it folds into “cristae.” These cristae allow more membrane to be packed into less space. With a larger surface area, more reactions can occur simultaneously, thus increasing the efficiency of ATP production.

Why is mitochondrial function important?

 When mitochondria do not function properly, energy production becomes faulty, and cells become starved for energy. Mitochondria are also involved in processes that regulate cell survival; sickly mitochondria, for instance, can send out a biological signal that promotes cell death. Because of the need for energy in every one of our cells, mitochondria are critical for many different functions throughout the body. As such, there are multiple types of conditions that can result from mitochondrial dysfunction. Symptoms between mitochondrial diseases vary, but can include muscle weakness, heart problems, liver problems, vision problems, and learning disabilities. Mitochondrial dysfunction is also involved in brain disorders such as Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, Huntington’s disease, and spinocerebellar ataxias (SCAs). Effective treatments for mitochondrial diseases still need further research; currently, physicians focus on using exercise and dietary supplements to promote ATP production and the formation of new mitochondria in patients with mitochondrial dysfunction.

If you would like to learn more about mitochondria, take a look at these resources by the Mitochondrial Biology Unit and London Health Science Centre.

Snapshot written by Dr. Claudia Hung and edited by Dr. Judit Perez Ortiz.