Eliminación de la proteína ataxina-2 agregada como vía terapéutica para SCA2

Escrito por el Dr. Vitaliy Bondar Editado por el Dr. Hayley McLoughlin. Publicado inicialmente en el 5 de febrero de 2021. Traducción al español fueron hechas por FEDAES y Carlos Barba.

Una nueva investigación sugiere que la proteína ataxina-2 mutante abruma a las células en SCA2, lo que lleva a una disminución de la autofagia y la eliminación de las proteínas dañadas.

Se pueden hacer muchas comparaciones entre células y seres humanos. Al igual que los humanos, las células pueden acumular basura y desechos en ciertos momentos y este desorden con el tiempo se vuelve problemático e incluso tóxico. Esto es precisamente lo que Jonathan Henry Wardman y sus colegas de la Universidad de Copenhague decidieron investigar a nivel celular. Preguntaron si la falta de una eliminación adecuada de las proteínas defectuosas de la enfermedad afecta la supervivencia y el bienestar celular.

Los investigadores optaron por estudiar células derivadas de un paciente que tiene ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2). La causa de SCA2 es la expansión de la repetición CAG en el gen ATAXIN-2 , que codifica la cadena de aminoácidos de poliglutamina en una proteína de unión al ARN , ataxina-2. Se encuentra que la proteína ATXN2 expandida poliQ defectuosa se agrega dentro de la célula y las horas extraordinarias pueden afectar su supervivencia. La acumulación de productos proteicos agregados derivados de genes mutados es un sello distintivo de muchos tipos de ataxias espinocerebelosas, así como de otras formas de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson.

No está claro cómo la agregación de proteínas afecta la supervivencia celular. Sin embargo, se han correlacionado múltiples defectos celulares con la agregación de ataxina-2. Por ejemplo, se ha informado que las mitocondrias que generan energía para una célula funcionan de manera anormal en modelos celulares SCA2. Además, un mecanismo de depuración celular, llamado autofagia , que es responsable de limpiar los compartimentos celulares defectuosos y ciertas proteínas rotas, se muestra menos eficaz en varios modelos de SCA2. Estos mecanismos los autores decidieron investigar en su artículo de investigación recientemente publicado.

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Una nueva investigación que utiliza células SCA2 arroja luz sobre las causas de los síntomas de la enfermedad. Foto de Chokniti Khongchum en Pexels.com

Los científicos identificaron por primera vez la evidencia de disfunción celular SCA2 mediante la detección de una elevación significativa de los niveles de caspasa-9 y caspasa-8. Son proteínas que indican estrés celular y muerte. Los autores plantearon la hipótesis de que dicha disfunción celular puede deberse a la acumulación de ataxina-2 defectuosa. Para probar esta hipótesis, decidieron bloquear sistemáticamente dos vías celulares que procesan proteínas defectuosas: proteostasis y autofagia.

Si bien la inhibición de la vía proteostática no corrigió los niveles de caspasa-8, el bloqueo de la autofagia hizo que los niveles de caspasa-8 volvieran a la normalidad. Curiosamente, la inhibición de la autofagia, pero no la proteostasis, aumentó los niveles de ATXN2. Esto mostró que la vía de la autofagia controla el recambio de ATXN2. Estos resultados sugieren dos posibles resultados: la ataxina-2 expandida poliQ puede agregarse debido a una disfunción en la vía de autofagia o la acumulación de ataxina-2 agregada supera la autofagia.

Para descartar la primera posibilidad, los autores evaluaron la vía de autofagia en células SCA2. Encontraron niveles normales de marcadores de autofagia en las células SCA2. Esto excluyó la primera hipótesis, que fallaba en los agregados de ataxina-2 debido a una disfunción en la autofagia.

A continuación, los autores probaron si la activación de la autofagia arreglaría el estrés celular en la muerte visto en SCA2. Si la autofagia actuaba con lentitud y estaba abrumada por la proteína ataxina-2, entonces el aumento de la autofagia podría solucionarlo. Para hacer esto, las células sanas y SCA2 se trataron con trehalosa, una molécula de azúcar conocida por activar la autofagia. Tal como habían predicho, las células SCA2 derivadas de pacientes tratadas con trehalosa demostraron niveles reducidos de caspasa-9 y caspasa-8. Estos resultados sugieren que la autofagia es la vía central en la regulación de los niveles de ataxina-2 y la toxicidad celular de SCA2.

Hasta este punto, los autores y otros investigadores que estudian las células SCA2 habían observado tres cosas: (1) la proteína ataxina-2 que causa la enfermedad forma agregados en las células, (2) las células SCA2 han aumentado los signos de estrés celular y muerte, y (3) La autofagia en las células SCA2 no funciona como lo hace en las células sanas. Los autores querían ver si existía una conexión entre estas tres observaciones.

Para ello, trataron células de pacientes derivadas de SCA2 con rojo Congo. El rojo congo es un compuesto que anteriormente ayuda a disolver las proteínas agregadas en otras enfermedades neurodegenerativas. Descubrieron que el rojo Congo redujo significativamente el estrés celular y los efectos de muerte observados en las células SCA2. En las células SCA2, generalmente hay niveles elevados de proteína ataxina-2 total. Sin embargo, en las células SCA2 tratadas con rojo Congo, los niveles totales de ataxina-2 volvieron a los niveles observados en las células sanas. No vieron ningún cambio en la autofagia entre las células tratadas con rojo Congo y las no tratadas tanto en las células no afectadas como en las derivadas de SCA2.

Estos resultados sugieren que la agregación de ataxina-2 expandida poliQ es la causa principal de activación del estrés celular y las vías de muerte. La autofagia juega un papel importante en la eliminación de la agregación de ataxina-2 y, según este estudio, es poco probable que juegue una fuerza impulsora principal en SCA2. Es probable que la autofagia se vea afectada debido a la agregación de ataxina-2, que con el tiempo da lugar a defectos celulares adicionales que vemos, como la deficiencia en el aclaramiento de otras proteínas y compartimentos celulares dañados.

En el futuro, será importante estudiar el mecanismo molecular de cómo la ataxina-2 impide la función celular normal para eventualmente causar su desaparición. Asimismo, será importante comprender cómo podemos utilizar las vías de aclaramiento celular, como la autofagia, para aumentar la eliminación de la ataxina-2 expandida poliQ. Además, los hallazgos de este estudio pueden ser relevantes para otros tipos de ataxia espinocerebelosa y enfermedad neurodegenerativa. Los estudios mecanicistas profundos y rigurosos sobre la causa de la SCA2, como este, pueden algún día dar lugar a nuevos enfoques para tratar un espectro más amplio de trastornos neurodegenerativos.

Los terminus clave

Autofagia: Una forma en que las células eliminan las proteínas mal dobladas, descomponerlas. Autofagia significa literalmente comer a sí mismo y sirve como mecanismo de control de calidad. Los defectos de la autofagia se han relacionado con varios trastornos neurodegenerativos

Las caspasas-8 y -9:  Dos proteínas que pueden indicar que las células están sometidas a mucho estrés o están muriendo. Los niveles bajos significan que las células están sanas. Los niveles altos significan que las células tienen una cantidad de estrés que no es saludable

Enfermedades de las repeticiones de CAG: También se llaman enfermedades de expansión de poliglutaminas. Son una familia de enfermedades causadas por una expansión de los aminoácidos glutamina en ciertas proteínas. Puede obtener más información en nuestro  artículo que explica los antecedentes científicos de la expansión de poliglutamina.

Rojo Congo: Se ha mostrado que un compuesto puede ayudar a dissolver las proteínas agregadas en otras enferedades neurodegenerativas. Solía ​​usarse para teñir algodón, pero ha sido reemplazado por tintes más modernos.

Declaracion de conflicto de intereses

El autor y el editor declaran no tener ningún conflicto de intereses.

La cita del artículo revisedo

Wardman, J.H., Henriksen, E.E., Marthaler, A.G., Nielsen, J.E. and Nielsen, T.T., 2020. Enhancement of Autophagy and Solubilization of Ataxin-2 Alleviate Apoptosis in Spinocerebellar Ataxia Type 2 Patient Cells. The Cerebellum19(2), pp.165-181. DOI: 10.1007/s12311-019-01092-8