La huntingtine: un nouvel acteur dans l’arsenal de la réparation de l’ADN

Écrit par Dr. Ambika Tewari, Edité par Dr. Mónica Bañez-Coronel, Traduction française par: L’Association Alatax, Publication initiale: 22 novembre 2019

Des mutations dans la protéine huntingtine altèrent la réparation de l’ADN, causant des dommages importants à l’ADN et une expression génétique modifiée.

Notre génome regroupe l’intégralité de notre matériel génétique, qui contient les instructions pour fabriquer les protéines essentielles à tous les processus de l’organisme. Chaque cellule de notre corps, des cellules de la peau qui constituent une barrière de protection essentielle, des cellules immunitaires qui nous protègent des espèces envahissantes et des cellules du cerveau qui nous permettent de percevoir et de communiquer avec le monde contient du matériel génétique. Au début du développement de chaque espèce de mammifère, il existe une prolifération massive de cellules qui permet le développement d’un embryon au stade une cellule à un corps fonctionnel contenant des trillions de cellules. Pour que ce processus se déroule de manière efficace et fiable, les instructions contenues dans notre matériel génétique doivent être transmises avec précision pendant la division cellulaire et son intégrité maintenue pendant toute la durée de vie de la cellule afin de garantir son bon fonctionnement.

De nombreux obstacles entravent la séquence complexe et hautement orchestrée d’événements au cours du développement et du vieillissement, provoquant des altérations pouvant entraîner un dysfonctionnement cellulaire et une maladie. Les sources de dommages à l’ADN internes et externes bombardent constamment le génome. Les rayonnements ultraviolets et l’exposition à des agents chimiques sont des exemples de sources externes, tandis que les sources internes incluent les processus cellulaires pouvant découler, par exemple, des sous-produits réactifs du métabolisme.

Heureusement, la nature a mis au point un groupe spécial de protéines, appelées protéines de réparation et de réparation de l’ADN, qui permettent aux détecteurs de détecter les messages erronés. Ces protéines spécialisées garantissent que les dommages aux molécules d’ADN qui codent nos informations génétiques ne sont pas transmis à la nouvelle génération de cellules lors de la division cellulaire ou lors de l’expression de nos gènes, protégeant ainsi notre génome. De nombreux troubles génétiques sont causés par des mutations du matériel génétique. Cela conduit à un ARN ou une protéine dysfonctionnel avec peu ou pas de fonction (perte de fonction) ou à un ARN ou une protéine avec une fonction entièrement nouvelle (gain de fonction). Étant donné que les protéines de réparation de l’ADN jouent un rôle crucial dans l’identification et le ciblage des erreurs commises dans le message, il va de soi que toute altération du processus de réparation de l’ADN pourrait conduire à une maladie. Dans cette étude, Rui Gao et ses collègues, par le biais d’une vaste collaboration, ont cherché à comprendre le lien qui existe entre la réparation de l’ADN modifiée et la maladie de Huntington.

 

Un dessin de molécules d'ADN bleues.
Un dessin de molécules d’ADN.

La maladie de Huntington (HD) est causée par une expansion des résidus de glutamine dans la protéine huntingtine (HTT) qui provoque la dégénérescence des neurones dans des zones spécifiques du cerveau, à savoir le striatum et le cortex, et conduit à un déclin moteur et cognitif progressif. Ces expansions de polyglutamine se retrouvent également dans de nombreuses ataxies spinocérébelleuses (SCA) telles que SCA1, SCA2, SCA3 et SCA6, pour n’en nommer que quelques-unes. Plusieurs études portant sur les mécanismes sous-jacents de la MH ont montré qu’un thème commun est l’accumulation d’ADN endommagé, en particulier les ruptures du brin d’ADN. Les questions brûlantes qui découlent de cette observation sont de savoir si l’expansion de la glutamine dans la huntingtine provoque des ruptures de brin d’ADN et si cette accumulation de dommages à l’ADN peut entraîner la perte de neurones et finalement un déclin moteur et cognitif.

Les chercheurs ont adopté deux approches différentes pour examiner les protéines qui interagissent avec la protéine huntingtine (normale et mutante). Pour l’approche biochimique, puisque la protéine huntingtine réside dans un compartiment spécial de la cellule appelé noyau, ils ont extrait le noyau de cellules en culture et n’ont utilisé que cette partie de la cellule pour leurs études. Ils ont également utilisé un dosage immunologique qui identifie la proximité physique des protéines pour valider les résultats biochimiques dans des cellules en culture, des modèles de souris MH, ainsi que dans des sections du cerveau de patients MH et de témoins sains. Les deux méthodes ont confirmé l’interaction du HTT et du HTT mutant avec plusieurs protéines.

Pour déterminer le rôle des différents intervenants HTT dans la pathologie de la HD, Rui Gao et ses collègues ont réalisé une série d’expériences. Ils ont utilisé des neurones striataux en culture, un type de cellule gravement touché par la MH, et ont découvert que le HTT tant normal que mutant interagissait avec l’enzyme de réparation de l’ADN, PNKP. Cependant, en présence de HTT mutant, l’activité des PNKP dans les neurones du striatum était réduite, ce qui entraînait une augmentation des dommages à l’ADN, principalement sous la forme de ruptures de brins d’ADN. Les dommages ont été sauvés en rétablissant l’expression de PNKP. Des dommages accrus à l’ADN et une diminution des niveaux de PNKP ont également été détectés dans un modèle de souris MH et dans le cortex et le striatum de patients MH. En revanche, le cervelet HD, où les effets de la maladie sont moins graves, a montré de légères altérations des niveaux de PNKP et des dommages à l’ADN.

En outre, HTT s’est avéré plus abondant lorsque les gènes sont activement exprimés. Par conséquent, chez les souris HD, la présence de HTT mutant a entraîné une diminution drastique de l’expression des gènes dans leur cortex par rapport aux souris témoins. ATXN3, bien connu pour son rôle dans SCA3, s’est également avéré interagir directement avec le HTT normal et mutant. Dans son interaction avec HTT mutant, l’activité de ATXN3 a diminué, ce qui a aggravé la dégradation de l’expression des gènes.

Prises ensemble, les données de cette étude ont identifié HTT comme un acteur clé dans un complexe de réparation de l’ADN et ont montré un lien important et causal entre l’expansion de la polyglutamine, les dommages et la réparation de l’ADN et la dysrégulation de l’expression des gènes. Les chercheurs ont démontré que les répétitions répétées de polyglutamine expansée dans la MH provoquaient une augmentation des dommages à l’ADN en raison d’une diminution de l’activité de réparation de l’ADN. Cependant, des études supplémentaires devront déterminer si ces changements peuvent conduire à la dégénérescence neuronale progressive et aux changements de comportement observés chez les patients MH et les modèles animaux. Dans l’affirmative, des tests supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si la restauration des niveaux de protéines de réparation de l’ADN affectées par le HTT mutant constituerait une approche thérapeutique pour la maladie de Huntington et d’autres maladies causées par la polyglutamine.

Key Terms

Modèle de souris: Un type de modèle animal avec des caractéristiques spécifiques qui permettent l’étude de divers aspects d’une maladie / condition humaine.

maladies à expansion de polyglutamine / maladies à répétition du triplet CAG:Une famille de maladies causées par une expansion des acides aminés de la glutamine dans certaines protéines. Cela inclut SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, la maladie de Huntington et autres.

PNKP: Une protéine de réparation de l’ADN impliquée dans deux types de voies de réparation de l’ADN: la réparation par excision de base (BER) et la jonction d’extrémité non homologue (NHEJ).

Déclaration de conflit d’intérêts

L’auteur et l’éditeur ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

Citation D’Article

Gao R, Chakraborty A, Geater C, Pradhan S, Gordon KL, Snowden J, Yuan S, Dickey AS, Choudhary S, Ashizawa T, Ellerby LM, La Spada AR, Thompson LM, Hazra TK, Sarkar PS. Mutant huntingtin impairs PNKP and ATXN3, disrupting DNA repair and transcription. eLife, 2019; 8: e42988 DOI:10.7554/eLife.42988 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30994454